靶向治療開啟肺癌精準治療新篇章

肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，患者總體五年生存率不足15%。

為攻克肺癌，近年來，靶向治療被高度關注。近日，肺癌領域多位權威專家表示，肺癌診療領域的發展方興未艾，觀念的改進日新月異，靶向聯合治療、免疫藥物、抗體藥物偶聯物（ADC）和細胞治療等新的治療和組合模式將成為未來探索的新方向。

靶向治療打破放化療僵局

根據組織病理學特點，肺癌可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%~85%，小細胞肺癌則占15%左右。

2004年以前，手術、化療、放療等是肺癌的主要治療方式。早期患者可通過手術切除腫瘤，5年生存率可達40%~80%。然而，肺癌早期具有隱蔽性，約70%的患者確診時已是局部晚期或發生轉移，失去手術機會，只能以放化療為主，大量正常細胞也在治療過程中被殺死，副反應較嚴重，治療效果也有待進一步提升。

基于此，靶向藥物應運而生，它能特異性地與一些明確的致癌位點相結合，使腫瘤細胞發生特異性死亡，不傷及周圍的正常組織細胞，因此全身副反應小，作用精準、效果優越。

“2005年世界首個肺癌口服靶向藥在中國上市，打破了晚期肺癌只能放化療的僵局。” 香港中文大學醫學院教授莫樹錦談道，“隨著首個肺癌治療靶點EGFR的發現和相關研究的推動，肺癌精準治療的嶄新篇章正式開啟。”

2004~2013年間，EGFR、ALK、HER2等靶點的藥物研發層出不窮。值得一提的是，約45.9%的中國NSCLC肺癌患者都有EGFR突變。因此，EGFR靶向藥的出現滿足了很大一部分中國晚期NSCLC患者的治療需求，相比傳統治療手段顯著延長了這部分患者的生存時間。

臨床獲益進一步提升

然而，盡管一、二代EGFR靶向藥一線治療顯著延長了患者的生存時間，但約2/3的患者因T790M突變而發生耐藥。2017年上市的第三代EGFR肺癌靶向藥正是為了解決一二代靶向藥的耐藥問題應運而生，顯著改善了這部分患者的中位無進展生存期。

近年來，針對其它靶點的耐藥治療也同樣取得了不少突破。以備受關注的ALK陽性NSCLC為例，多款二代ALK靶向藥先后在國內上市，部分解決了一代ALK靶向藥的耐藥問題。

除了改善耐藥問題，為讓患者能夠獲得更長的生存期以及更高的生活質量，專家們也一直在探索如何實現靶向藥物的臨床獲益最大化。2019年，第三代EGFR靶向藥正式獲批用于晚期一線的治療，不僅顯著延長患者中位無進展生存期，延緩耐藥的發生，還能顯著延長患者的總生存，能給患者帶來切實的生存獲益以及更好的安全性。相關數據還顯示，三代EGFR靶向藥還可顯著降低中樞神經系統疾病進展和死亡風險。

另一方面，專家同步也在探索靶向藥在治療早中期肺癌上的潛力，以期能夠進一步惠及更早期的患者。廣東省人民醫院教授吳一龍介紹說，“2020年相關研究結果表明，EGFR突變陽性的早期非小細胞肺癌患者術后使用第三代EGFR靶向藥輔助治療，相比過往標準的術后輔助化療，能顯著降低疾病復發或死亡風險、尤其是腦轉移風險，無論既往是否接受過輔助化療均能獲得顯著的無病生存獲益，且安全性及耐受性良好，長期治療不影響生活質量。”

同時，他還強調：“非小細胞肺癌患者可通過基因檢測來確定相關基因的突變狀態。無論具體分期，在使用有明確靶點的抗腫瘤靶向藥物前，均需進行檢測。基因檢測不僅可以指導臨床用藥，還可以預測患者預后，有助于個體化治療。”

罕見靶點治療迎來突破

相對于EGFR、KRAS、ALK等常見的靶點，罕見靶點的發生率較低且缺乏對應藥物，這部分患者一直面臨著被忽視、難治愈的困境。雖然ROS1陽性和MET罕見突變分別只占中國NSCLC患者約0.8%和0.9%~3.3%，但我國人口基數大，肺癌患者人群總數多，故這部分群體的治療需求同樣不容忽視。

隨著近年來靶向治療研究的發展，專家們發現針對MET罕見突變，可以選擇對應的MET抑制劑來阻斷MET 14外顯子跳躍突變這一致癌驅動基因的異常激活。2021年，國內首個針對MET外顯子14跳躍突變的靶向藥獲批上市， 這部分患者終于擺脫了“無藥可用”的困境。

“值得一提的是，2021年首個中國自主研發的MET抑制劑獲批，意味著針對MET罕見突變，中國獨立實現了藥物首創和‘從零到一’的突破，以及本土研發和國際接軌，具有里程碑的意義。”上海交通大學附屬胸科醫院教授陸舜表示。

免疫療法填補治療空白

盡管不少肺癌患者的治療需求已通過靶向治療得到滿足，但在亞裔患者中，相當一部分的NSCLC患者驅動基因為陰性，SCLC在相關驅動基因的研究上也面臨困局。因此，當前靶向治療并不能滿足這部分患者的治療需求。近年來，隨著免疫抑制劑及抗血管生成藥物的廣泛應用，給這部分患者帶來了更多治療手段。

2018~2019年，國內PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑相繼獲批上市，開啟了肺癌免疫治療的新時代。免疫治療主要通過阻止癌細胞的PD-L1蛋白與免疫細胞T細胞上的PD-1受體結合的方式來恢復T細胞正常運作，進而使免疫系統可以更好地發現并攻擊癌細胞。相比傳統的治療方案，免疫治療的療效持久，時間跨度也較大，具有良好的拖尾效應，且不良反應整體發生率低于化療，絕大部分免疫相關不良反應也都是可逆的。