靶向調節腫瘤代謝途徑是腫瘤治療的重要手段之一

Understanding Cancer Metabolism may lead to new Molecular Targets-AACR Annual Meeting 2012 1  無氧糖酵解途徑的異常和調節

　　背景   腫瘤細胞的能量供應主要依賴于無氧糖酵解，而丙酮酸激酶（PK）是這一過程中的限速酶，有兩個異構體，分別為PK-M1和PK-M2，其中前者較后者有更高的活性。然而，既往研究顯示，腫瘤細胞中活性較低的PK-M2呈高表達，而非活性較高的PK-M1。

　　證據   美國學者孔（Kung）等通過采用PK-M2的異構激活劑AGX-257作用于多種腫瘤細胞，發現PK-M2的活性提高后腫瘤生長受到抑制；而通過對AGX-257作用前后進行對比發現，活性低的PK-M2無法將糖酵解途徑中的中間體全部轉化為丙酮酸，導致這些中間體合成絲氨酸進入氨基酸代謝途徑，從而促進了腫瘤的生長。

　　提示   PK-M2激活劑可以作為腫瘤聯合治療的一部分。本研究不僅解釋了腫瘤選擇性高表達活性低PK的原因，更為重要的是，還為腫瘤的靶向治療提供了新的治療策略。

　　2  線粒體功能異常的調控作用

　　背景 線粒體是正常細胞的主要供能單位，而腫瘤細胞即使在有氧的條件下也以無氧糖酵解為主要的獲能方式（即Warburg效應）。另外，腫瘤細胞中的線粒體數量并沒有明顯減少，提示腫瘤細胞的線粒體功能是異常的。

　　證據1 包括國立衛生研究院（NIH）在內的一個聯合研究團隊，通過建立不同背景的線粒體和細胞核融合模型，發現功能異常的線粒體具有促進細胞生長和克隆形成的能力，而正常細胞的線粒體則不具備這一功能。

　　證據2 來自美國霍華德-休斯醫學研究所的肖（Shaw）等發現，腫瘤細胞內的功能異常線粒體存在自嗜障礙，其主要的調節因子是ULK1（一種絲/蘇氨酸蛋白激酶），ULK1上調可促進線粒體的自嗜，而ULK1的上游調節因子是LKB1。有趣的是，在非小細胞肺癌中，LKB1的突變率高達30%，且常與KRAS突變并存。研究者通過建立LKB1缺陷動物模型進行藥物篩選，發現一種線粒體復合體Ⅰ的抑制劑phenformin對LKB1缺陷及突變型腫瘤細胞具有殺傷作用。此外，該研究團隊還進一步構建了LKB1和KRAS雙突變模型，發現phenformin同樣有效，且可以逆轉RAS-MEK抑制劑的耐藥。

　　提示 清除腫瘤細胞的線粒體可能成為靶向治療的新手段，其中靶向突變型的LKB1可能成為肺癌新的治療手段。

　　3 中間體及其代謝物的調節作用

　　背景 腫瘤細胞長期處于應激的微環境中，在代謝過程中會產生一系列活性氧簇（ROS），包括O2-、H2O2、HO2、OH等。ROS具有雙向調控腫瘤細胞凋亡和增殖的作用，中、高濃度的ROS可以誘導細胞凋亡和死亡，而低濃度ROS能夠影響一系列信號傳導途徑，促進細胞增殖和分化，但其中的機制尚不明確。

　　證據 美國芝加哥大學海（Hay）等發現，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）是調整ROS濃度的關鍵點。

　　提示 檢測并調整NADPH的濃度，有可能成為新的抗腫瘤治療手段。

　　■點評

　　腫瘤代謝途徑異常主要是由于兩方面原因。第一，表達代謝途徑中限速酶的基因突變或擴增，如膠質瘤和急性白血病中IDH1和IDH2基因出現突變，遺傳性副神經節瘤中SDH基因功能缺失性突變，腎癌中FH基因功能缺失突變導致HIF-1α的穩定，以及黑色素瘤和乳腺癌中PHGDH的擴增和過表達。第二，控制代謝途徑的癌基因和抑癌基因出現變異，例如PI3K/AKT/mTOR和AMPK的活化可以增加葡萄糖攝取、脂質合成及抑制自嗜，p53活化可誘導自嗜并增強線粒體的代謝功能，myc擴增或過表達可增加腫瘤細胞對谷氨酸的利用等。

　　因此，阻斷代謝途徑中的關鍵限速酶或者干預其上游的癌基因或抑癌基因均可在一定程度上抑制腫瘤的發展。目前在臨床應用中，單一信號通路的靶向治療效果常不理想，旁路途徑的激活是重要原因之一。而克服旁路激活導致的耐藥，目前多采用橫向聯合多條信號通路抑制劑的方式。由于各條信號通路最終會通過調控下游的代謝來影響細胞行為，因此縱向聯合信號通路和代謝途徑抑制劑亦可能產生增強的抗腫瘤效果。然而，代謝途徑中存在不同的代謝通路，不同類型或不同狀態的腫瘤細胞可能依賴于不同的代謝通路，因此發現腫瘤特異的代謝通路及其中的關鍵限速酶就成為腫瘤代謝學的重點和難點。

　　此外，在疾病診斷方面，腫瘤代謝也已在臨床上得到了較為廣泛的應用，例如正電子發射體層攝影（PET）-CT、C13呼氣試驗等。然而，在腫瘤治療領域卻缺少“成就”，很重要的原因是由于缺少代謝途徑特異性的抑制劑。目前，部分研究團隊正在采用針對代謝酶的shRNA庫進行大規模的無偏倚篩選，或根據晶體結構設計特異性的酶抑制劑。相信在不久的將來，抗腫瘤代謝治療也會登上腫瘤治療的舞臺。

來源：http://www.cmt.com.cn/detail/41823.html