靶向MDM2p53降解給MDM2p53抑制劑開發帶來新契機

　　轉錄因子p53在腫瘤細胞的調亡中起著關鍵作用，其失活是腫瘤發生的主要因素之一。MDM2是迄今為止發現的最強的凋亡抑制因子之一，是一種與惡性腫瘤密切相關的癌基因，其可以調節p53的多種功能，包括直接阻斷p53的N端轉錄活化域，促進p53從細胞核轉向細胞質，并作為E3連接酶使p53泛素化從而使p53降解。

　　現有的研究證實，p53失活的一個重要機制是MDM2過表達。因此，利用小分子來"破環"MDM2-p53蛋白之間的相互作用（MDM2-p53抑制劑）是促進腫瘤細胞凋亡、治療腫瘤疾病的有效策略。

　　現有MDM2-p53抑制劑開發不盡人意

　　6個進入臨床的MDM2-p53抑制劑類代表藥物，包括羅氏旗下的RG7112、RG7388；賽洛菲旗下的MI-77301；Daiichi-Sankyo旗下的S-3032；諾華旗下的NVP-CGM097；以及安進旗下的AMG 232。這些MDM2-p53抑制劑均在腫瘤治療上顯示了一定的開發潛力。

　　但其實從總體開發情況來看，目前的MDM2-p53抑制劑類抗腫瘤藥物中并沒有快速成功上市的藥物。從現有的研發情況來看，MDM2-p53抑制劑還存在諸多問題，包括：劑量受到血液學及相關毒性的限制，不良反應包括嗜中性粒細胞減少癥、熱性嗜中性粒細胞減少癥、長期細胞減少癥和骨髓衰竭，以及胃腸毒性等。因此，研究人員還在尋找更有效的MDM2-p53抑制劑來克服這些問題。

　　靶向MDM2-p53降解 給MDM2-p53抑制劑開發帶來新契機

　　近年來，各種抗腫瘤藥物開發策略飛速發展，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)便是新興腫瘤藥物開發策略之一。

　　和傳統蛋白抑制劑不同，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)是一個雙功能雜合化合物，可以同時結合目標蛋白與E3連接酶，并通過目標蛋白與E3連接酶的結合，實現目標蛋白的泛素化，從而被降解。有研究人員指出，在一般情況下，E3泛素連接酶需要一個特殊識別信號來招募方可實現其目標蛋白的泛素化。PROTAC技術的優勢是省略了這樣一個過程，從而使得E3泛素化任何一個蛋白成為可能。

　　熱別地，從理論來看，PROTAC只是提供結合活性，是事件驅動"event-driven"，有別于傳統的占有驅動"occupancy-driven"，無需直接抑制目標蛋白的功能活性，并且可以重復利用，因此在一定程度上可以克服MDM2-p53抑制劑因劑量過大而毒性大等問題。因此，使用PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)來實現降解MDM2-p53蛋白-蛋白之間的相互作用，也成為了藥物開發的新型熱門方向。

　　例如，密歇根大學近期開發了一種新型MDM2"降解器"。該研究基于MDM2-p53抑制劑MI-1061開發了一種新型的PROTAC (MD-224)。

　　后續的體外、體內研究顯示，相對于原有藥物(MI-1061) ，PROTAC(MD-224)的功效大大提高，且在有效劑量下（25 mg/kg（Q2D））未表現出任何毒性副作用，具有巨大的藥物應用潛力。

　　小結

　　顯然，新型PROTAC技術給MDM2-p53抑制劑的開發帶來了新的契機，相對于傳統抑制劑，PROTAC從劑量、安全性等方面都有巨大的優勢。作為腫瘤藥物開發人員，我們看到的或許不單單是這樣一種策略在MDM2-p53抑制劑上的應用，這一技術當可以被其他諸多類抗腫瘤藥物開發借鑒。