首個治療白血病的抗體偶聯藥物終現昔日榮光

　　2016年的一天，Fred Hutch癌癥研究中心的Soheil Meshinchi教授懷揣著激動的心情，如離弦之箭般沖下四層樓，飛奔向他導師Irwin Bernstein教授的辦公室，向他宣布了一個好消息——GO治療急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）有效！

　　飽受7年的屈辱之后，GO（gemtuzumab ozogamicin，商品名Mylotarg）終于向全世界證明了自己，再次回到2000年時的榮耀之巔。相關的研究成果刊登在著名期刊《臨床腫瘤學》雜志上[1]。

　　恐怕很少有哪個藥物曾經歷過GO那樣的大起大落。

　　2000年，已經15年沒有出新藥的AML治療領域，終于迎來了GO。FDA僅根據GO的三個II期臨床試驗結果，就批準了GO上市[2]，這是FDA給予「加速審批」藥物的特權，因為患者等的太痛苦。這也是人類歷史上首個獲FDA批準的抗體偶聯藥物。當時看來，GO就是個專殺癌細胞的「魔法子彈」。

　　然而，在后期的大型III期臨床試驗中，研究人員卻驚訝的發現，這個藥物不僅無效，還增加了患者的死亡率[3]。FDA不得不讓GO退出市場。這是FDA首次讓「加速審批」的藥物下架。

　　7年之后，Fred Hutch癌癥研究中心的Meshinchi教授領導團隊，在精準醫學理念的指導下，再次讓GO走上治療AML的神壇[1]。FDA近期接收了其重返美國市場的申請。

　　據NIH在2006年的統計數據，AML是一種發病率在4/100000到18/100000之間，比較常見的癌癥[4]，其發病率隨著年齡增長而上升，20歲以下的年輕患者占全部AML的5%，40歲以后發病指數增加，50%以上的急性髓系白血病患者年齡≥60歲，中位發病年齡為60～65歲[5]，多數患者病情急重，如不及時治療常可危及生命。

　　在GO誕生前，治療AML主要依靠化療和骨髓移植。60歲以下的AML患者接受化療的治愈率可達20-75%，然而，60歲以上AML患者接受化療的治愈率還不到10%[6]。化療另一個問題是AML極易復發！與之相比，骨髓移植雖然能夠降低復發率，但是也會影響患者的生存質量[6]，同時接受骨髓移植治療的成本也極高。

　　在Meshinchi教授看來，在目前的情形下，如果能在臨床研究中將患者的生存率提升6%-8%，就已經很了不起了；如果能提升8%，那簡直堪稱完美[7]。很明顯，AML的治療到了一個瓶頸，這也是在GO出現15年之前，一直沒有藥出現的原因。有大量患者的需求沒有被滿足。

　　不過，30多年前，Meshinchi的導師Bernstein教授的研究成果，似乎為打破這一瓶頸帶來了希望！

　　Bernstein教授和其他幾個研究人員發現了CD33蛋白[8]，并確定了CD33蛋白只存在于導致白血病的細胞上，而且不存在于正常的造血干細胞上。他們還開發了一種針對CD33蛋白的抗體[10]。

　　這個發現，與德國科學家、化療的奠基人、諾貝爾獎得主 Paul Ehrlich，在1908年提出的「魔法子彈」概念不謀而合，一類「只治病而不傷害健康組織」的藥物[9]。倘若能將這種抗體與具有毒性的藥物結合，那么「魔法子彈」的概念或許真的可以變成現實！

　　那時，Bernstein教授就預感到CD33抗體將會給AML的治療帶來極大變革。可以說，抗體偶聯藥物GO的誕生，就建立在Bernstein教授對CD33充分研究的基礎上！

　　然而，想象總是比實踐容易的多！研究人員一開始并沒有找到合適的毒性藥物，去構建這個「魔法子彈」。

　　實際上，最先將CD33抗體用于AML治療的是Fred Appelbaum教授，他目前是Fred Hutchinson癌癥研究中心執行副總裁兼副主任，也是讓GO走向臨床的重要推動者。

　　Appelbaum教授將CD33抗體與放療結合，給AML患者在接受骨髓移植前，使用放射性標記的CD33抗體進行骨髓放射。

　　結果顯示，接受放射性標記的CD33抗體治療的患者耐受性良好，表明該方案作為骨髓移植的一部分具有可行性。不過最大的遺憾是，放射物在骨髓中停留時間較短[11]。

　　就在此時，一種名叫卡奇霉素（Calicheamicins）的毒素出現在研究人員的視野中。

　　這是一種細菌毒素，由萊德勒實驗室（現為輝瑞公司所屬）的一名研究人員在度假時，從德克薩斯州取回的土壤中提取獲得（嗯，以后出去玩的時候要留心當地的土壤，說不定你也會有重大發現）。

　　研究表明，卡奇霉素可以殺死體外培養的腫瘤細胞[12]。但是由于它的毒性太大，不能整體給藥。研究人員猜想，如果它能夠被靶向遞送到腫瘤細胞中，將會是一種治療AML的有效藥物。此時，「魔法子彈」GO誕生了！

　　GO由兩部分組成，包括負責靶向定位的CD33抗體和起殺傷作用的卡奇霉素。該抗體組分能夠借助CD33蛋白，將GO靶向定位至白血病細胞表面。當白血病細胞把GO吞到「肚子里」時，卡奇霉素就會把白血病細胞殺死。

　　它確實像一個「魔法子彈」，只攻擊白血病細胞而不傷害正常細胞。堪稱完美組合！

　　這個天才的想法要想付諸實踐，最大的障礙就是要找到一家制藥企業合作，并讓制藥企業相信這種抗體偶聯藥物的價值和前景，也就是給這個靶向藥物找一個「婆家」。

　　這個過程真是一波三折，Bernstein教授和Appelbaum 教授為了給這個藥物找到「婆家」，多次奔波于美國的東西海岸之間。歷經磨難后，這個藥物終于 「嫁給」了惠氏公司（Wyeth）。

　　90年代后期，GO終于在Fred Hutch癌癥研究中心進行了I期臨床試驗。

　　研究人員給40名復發性或難治性CD33+的AML患者進行了GO治療。其中8名（20%）患者的血液和骨髓中白血病細胞被清除，3名（8%）患者的血液計數恢復正常。并且GO只會產生極少的副作用。相關的研究結果刊登在1999年《血液》雜志上[13]。

　　通常一種藥物需要有隨機對照試驗提供有效的證據，證明它的安全性和有效性，才能獲得FDA批準。不過，GO獲得審批卻沒有那么復雜。

　　2000年3月，在腫瘤藥物咨詢委員會（Oncology Drugs Advisory Committee）召開的會議上，研究人員提交了3個II期臨床試驗 （總人數為142，患者年齡為22-84歲）數據。

　　結果顯示，接受GO治療的患者中，造血功能完全恢復的完全緩解率（CR）達到16%（23/142），血小板功能不完全恢復的CR（CRp）達到13%。腫瘤藥物咨詢委員會進過多次討論，認為CRp與CR相當，二者合并的總體反應率接近30%，60歲以上患者總體反應率為26%[2]。

　　因此，腫瘤藥物咨詢委員會達成共識：GO可以作為60歲以上復發性AML患者的治療方案，因為，這類患者往往經不起標準化療治療時產生的細胞毒性[2]！

　　2000年5月，FDA 接受了腫瘤藥物咨詢委員會的建議，加速批準了GO上市，用于治療60歲以上第一次復發的AML患者，但要求GO制藥企業進行更大規模的III期臨床試驗，以嚴格測試該藥對患者的益處[2]。

　　接下來的幾年，制藥企業（此時還是惠氏公司）與研究人員，對臨床試驗的設計進行了反復的討論。2004年8月，經過一系列復雜的監管審批后，GO的III期臨床試驗終于在美國全境范圍內開始實施了。

　　然而到了2009年，意想不到的事情發生了：對III期臨床（總人數為637，患者年齡為18-60歲）數據的初步分析顯示，與單純化療相比，GO與化療聯合使用時，并未提高患者的生存率（50％ v 46％，P=0.85）。更糟糕的是，GO還與病人接受治療后的死亡風險增加有關（1.1% v 5.5%）[3]！

　　真是屋漏偏逢連夜雨！

　　事情還沒有徹底搞清楚呢，FDA就迅速叫停了GO的III期臨床試驗，并建議GO從市場上撤出。

　　2010年6月，此時GO已經「改嫁」，「婆家」換成了輝瑞公司（惠氏后被輝瑞收購），輝瑞自愿遵循FDA的建議，將GO退出美國市場。2010年10月15日后，美國的AML患者只有經FDA特批后才能進行GO治療。

　　然而，真正的強者從來都不畏懼現實的打擊！

　　即便在美國被叫停，讓GO重回市場的呼聲就從來沒有停止過，不斷有新的臨床試驗證據支持GO的價值。

　　2013年，歐洲的研究人員分析了AML患者接受不同方案GO治療的臨床試驗結果。發現對于這些患者，尤其是那些中低風險的AML患者，GO是有益的、其毒性是可接受的[14]。

　　2016年， Meshinchi教授和其它研究人員在前人的工作基礎上，對已有的臨床研究進行了進一步的研究，發現GO只有在CD33蛋白高表達的AML患者中才有效[15]！

　　仿佛找到關鍵點了！

　　2017年，Meshinchi教授與弗羅里達大學的Jatinder Lamba博士合作，在基因水平上進行了分析，揭示了患者基因的差異導致了接受GO治療效果的不同[1]！

　　他們發現，51%的AML患者基因型為CC，能夠產生完整的CD33蛋白，可以與GO結合。而49%的AML患者基因型為CT或TT，產生的CD33蛋白是不完整的，缺少與GO結合的部分。

　　所以，這兩類AML患者在接受化療、化療聯合GO治療時，表現出極大的不同：產生完整CD33蛋白的患者，與接受化療相比，接受GO治療聯合治療，5年內的復發率明顯降低（49％v 26％，P<0.001）、5年無病生存率明顯升高（46％v 65％，P = 0.004）；而產生殘缺CD33蛋白的患者，兩種療法的復發率及無病生存率沒有差別[1]。

　　這就是精準醫療的魅力所在！

　　這個結果讓Lamba博士很是震驚：「這太神奇了！我認為，我們的結果是有說服力的，我們應從患者的利益出發，呼吁此種療法！」[7]

　　這項研究也讓輝瑞公司鼓足勇氣再次向FDA遞交了批準申請。FDA將在幾周內進行討論。

　　正如Meshinchi教授所說：「我們想要一種能治愈一切的藥物，這種想法是及其錯誤的。過去，該藥被證明是失敗的，或許失敗的不是藥物本身，而是我們沒有選對合適的患者。」[7]

　　看到徒弟的最新研究成果，Bernstein教授甚是欣慰：「此結果將會讓這個藥重獲新生！在有生之年還能看到這樣好的結果，我真是高興啊！」[7]

　　回顧了幾十年的坎坷歷程，Appelbaum 教授也感慨道：「我想，我們從這些經歷中收獲了許多，開發這個藥物是令人著迷的，但有時又真的令人沮喪！我們希望好的結果，能夠看到GO可以治愈某些患者，真是欣慰！」[7]

　　Meshinchi教授認為，現在已有足夠的證據證明GO可以作為標準療法，用于治療那些能夠表達完整CD33蛋白的AML患者。并且，還可以利用他們發現的這個特殊基因位點，去預測哪些患者接受GO治療效果會更好，他們已經開發出了針對這個特殊基因位點的快速檢測方法。

　　接下來，Meshinchi教授及其團隊將進行一個大型的AML臨床試驗，旨在利用GO治療能夠產生完整CD33蛋白的AML患者。

　　Meshinchi教授也希望其他癌癥研究人員能從GO的故事中得到啟示：藥物的研發過程中，選對受益的患者人群是很重要的，這樣才能給患者帶來革命性的一大步！

　　寫到最后，奇點糕不禁有兩點感想。一是想跟還堅持在制藥行業里的朋友們說：你們做的是為人類疾控事業謀福利的大事，要堅持住！說不定多年以后你們也可以成為大牛，到時候奇點糕也可以寫你們的故事。二是想跟還在實驗室里奮斗的碩碩博博們說：報答師恩最好的方式，或許就是超越你導，完成你導尚未完成的事業！加油哦！

　　參考資料：

　　[1] Lamba JK, Chauhan L, Shin M, Loken MR, Pollard JA, et al. 2017. CD33 Splicing Polymorphism Determines Gemtuzumab Ozogamicin Response in De Novo Acute Myeloid Leukemia: Report From Randomized Phase III Children's Oncology Group Trial AAML0531. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology:Jco2016712513

　　[2] Bross PF, Beitz J, Chen G, Chen XH, Duffy E, et al. 2001. Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 7:1490-6

　　[3] Petersdorf SH, Kopecky KJ, Slovak M, Willman C, Nevill T, et al. 2013. A phase 3 study of gemtuzumab ozogamicin during induction and postconsolidation therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Blood 121:4854-60

　　[4] Almeida A M, Ramos F. Acute myeloid leukemia in the older adults[J]. Leukemia research reports, 2016, 6: 1-7.

　　[5]http://www.chinablood.com.cn/system/2008/09/26/010014166.shtml

　　[6] Estey E, Dohner H. 2006. Acute myeloid leukaemia. Lancet (London, England) 368:1894-907

　　[7]https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/06/mylotarg-precision-medicine.html

　　[8] Andrews RG, Torok-Storb B, Bernstein ID. 1983. Myeloid-associated differentiation antigens on stem cells and their progeny identified by monoclonal antibodies. Blood 62:124-32

　　[9] Strebhardt K, Ullrich A. 2008. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress. Nat Rev Cancer 8: 473-80

　　[10] Dinndorf PA, Andrews RG, Benjamin D, Ridgway D, Wolff L, Bernstein ID. 1986. Expression of normal myeloid-associated antigens by acute leukemia cells. Blood 67:1048-53

　　[11] Appelbaum FR, Matthews DC, Eary JF, Badger CC, Kellogg M, et al. 1992. The use of radiolabeled anti-CD33 antibody to augment marrow irradiation prior to marrow transplantation for acute myelogenous leukemia. Transplantation 54:829-33

　　[12] Maiese WM, Lechevalier MP, Lechevalier HA, Korshalla J, Kuck N, et al. 1989. Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics: taxonomy, fermentation and biological properties. The Journal of antibiotics 42:558-63

　　[13] Sievers EL, Appelbaum FR, Spielberger RT, Forman SJ, Flowers D, et al. 1999. Selective ablation of acute myeloid leukemia using antibody-targeted chemotherapy: a phase I study of an anti-CD33 calicheamicin immunoconjugate. Blood 93:3678-84

　　[14] Rowe JM, Lowenberg B. 2013. Gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia: a remarkable saga about an active drug. Blood 121:4838-41

　　[15] Pollard JA, Loken M, Gerbing RB, Raimondi SC, Hirsch BA, et al. 2016. CD33 Expression and Its Association With Gemtuzumab Ozogamicin Response: Results From the Randomized Phase III Children's Oncology Group Trial AAML0531. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 34:747-55