多發性骨髓瘤的異常蛋白在腎小球沉積的病因仍不清楚。腎病的發病與MM患者游離輕鏈蛋白的腎毒性、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征及腎淀粉樣變等有關，其他如腎小管性酸中毒和腎實質的漿細胞浸潤亦參與MM腎病的發病機制。按病變的部位，大體上可將MM腎病分為腎小管損害和腎小球損害。
免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用
B淋巴細胞或漿細胞異常增生，產生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由于重鏈和輕鏈合成不平衡，產生過多的游離輕鏈，流經腎小球時易被濾過，當其濾過量超過腎小管最大重吸收能力時，則由尿中排出，稱為本-周（Bence-Jones）蛋白尿。
（1）管型阻塞學說
此學說認為被腎小球濾過的輕鏈蛋白超過近端腎小管最大重吸收能力時，未被重吸收的輕鏈蛋白到達遠端腎小管，在濃縮的酸性小管液中與Tamm-Horsfall（T-H）蛋白共同形成管型，阻塞了遠端腎小管。這些管型的成分有輕鏈蛋白及T-H蛋白，尚有纖維蛋白原及白蛋白，呈嗜酸性，圍繞有炎性細胞及上皮合胞體（syncytium），形成巨大管型，使遠端腎小管和（或）集合管完全阻塞，這是骨髓瘤腎的特征。許多管型有特殊性，如微球形、針形、五角形或六角形結晶，經染色證明為T-H蛋白和輕鏈蛋白。約30%患者未發現這些特征性管型，因此，許多學者提出某些輕鏈蛋白可直接損害腎小管細胞。
（2）腎小管毒性學說
腎小球濾液中的輕鏈蛋白被近曲腎小管重吸收后，在溶酶體內降解并產生毒性，引起腎小管損害，輕鏈蛋白在10-4～10-6 M濃度時能抑制腎皮質腎小管漿膜的Na -K -ATP酶的活性。這說明輕鏈蛋白對腎小管上皮細胞有直接毒性作用，κ輕鏈對腎組織的毒性作用較λ輕鏈的強。輕鏈蛋白的腎毒性的嚴重程度不一，被認為是與輕鏈蛋白變區的氨基酸組成、所帶的凈電荷及溶解度等理化特性不同有關。直接的腎小管損害以帶陽電荷的濾過蛋白最為顯著。尿pH值的變化在輕鏈腎毒性中也起重要作用，酸性尿可增加濾過的輕鏈排泄，而堿性尿則減少其排泄。如果酸化可加重輕鏈蛋白的腎毒性，則管型阻塞學說較腎小管直接毒性學說更重要。
（3）輕鏈沉積病（light chain deposition disease）
多發性骨髓瘤病人可見到腎小球系膜增生或出現結節性硬化，類似糖尿病腎腎病的基-威（Kimmelstiel-Wilson）病變。在腎小球內皮下及腎小管基膜外側，可見無定形顆粒狀物質沉積，該物質與κ型或λ型輕鏈（主要為κ型）單克隆抗血清起反應。此外，在腎間質、腎小管壁、肝血竇及許多臟器的血管壁也可見單克隆輕鏈或其片段。病人常有較多的蛋白尿，可達腎病綜合征的標準，伴有進行性腎功能衰竭。
高鈣血癥
多發性骨髓瘤有高鈣血癥者為30%，血鈣通常在2.75～3.25mmol/L，少數可大于3.25mmol/L。這與骨髓瘤細胞分泌大量破骨細胞活化因子（osteoclastic activating factor），導致骨質吸收有密切關系。在病變部位還有成骨細胞（osteoblast）活化受抑制。由于這些因素致使局限性骨質吸收，鈣進入血液，出現高鈣血癥。血清鈣可區分為蛋白結合鈣和非蛋白結合鈣兩部分，在MM時免疫球蛋白及輕鏈蛋白顯著增加，可導致輕至中度高鈣血癥，此時鈣離子可正常，由于MM時甲狀旁腺激素分泌不增多，可出現高鈣尿癥。
當血鈣大于3mmol/L時，就能引起腎損害。高鈣血癥引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎腎病（hypercalcemic nephropathy），是MM病人腎功能衰竭的主要因素之一。高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細胞線粒體腫脹，有鈣質沉著于線粒體、胞質及小管基膜，鈣質沉著逐漸向小管周圍的間質發展，形成腎鈣沉積病（nephrocalcinosis）。病變以髓襻升支及髓質集合管處最為明顯，腎小球周圍纖維化。臨床上出現尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒及尿路結石，最后進展為腎功能衰竭。
MM腎病的主要發病因素是輕鏈蛋白和高鈣血癥，以何者為主尚未定論。兩者均可促使T-H蛋白聚集，在遠端小管及集合管內，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎管型腎病（myelonla cast nephropathy）中，兩者起協同作用。
尿酸腎病
由于多發性骨髓瘤病人核酸分解代謝增強，常有高尿酸血癥，尤其在并發漿細胞型白血病或化學治療時，血尿酸增高更明顯，但發生急性尿酸腎病者不多見。長期高尿酸血癥者，在低氧、低pH狀態下腎髓質易使尿酸沉積結晶，在腎小管內形成管型，造成腎內阻塞，使腎小管-間質受到損害。
腎淀粉樣變
多發性骨髓瘤病人6%～15%并發淀粉樣變性，淀粉樣纖維（amyloid fibril）是由免疫球蛋白輕鏈可變區的氨基末端片段在酸性環境中降解而成，故稱為AL蛋白（amyloidlight chain protein）。這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處于α2與β之間，在腎內主要沉積于腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質，導致腎功能障礙。MM并發腎淀粉樣變時，預后兇險，生存期往往不超過1年。
高黏滯血癥hyperviscosemia
骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內紅細胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現腎功能不全。此外，高度紅細胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形形形形成，進一步損害腎功能。雖然產生高黏滯綜合征（hyperviscosity syndrome）者不如巨球蛋白血癥病人常見，但當IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時就可出現高黏滯綜合征。這些異常蛋白還可通過免疫反應與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相結合，而致出血傾向。
腎盂腎炎
多發性骨髓瘤病人由于免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最常見的死亡原因。腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實質鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現急性腎功能衰竭。另一方面細菌進入血液造成敗血癥，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。
脫水和造影劑可誘發急性腎功能衰竭
多發性骨髓瘤病人即使腎功能正常，由于輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發急性腎功能衰竭。造影劑應慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球濾過率暫時降低，血液黏滯度增高，并促進T-H黏蛋白在腎小管內沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影劑導致急性腎功能衰竭的發生率為7%。
腎組織淋巴樣漿細胞浸潤
骨髓瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見，即使是晚期病例也不超過30%，此時腎臟體積明顯增大。