由來自貝斯以色列女執事醫療中心的研究人員領導的一項新研究，提供了首個直接的證據將外傷性腦損傷（TBI）與阿爾茨海默氏癥及慢性創傷性腦病（CTE）聯系到一起，并為早期干預阻止這些神經退行性疾病形成帶來了可能。反復的接觸性運動損傷或是經受槍炮爆炸傷害均可導致TBI，它是阿爾茨海默式癥和CTE最重要的風險因素之一。
在發布于《自然》（Nature）雜志上的新研究論文中，研究人員報告稱發現了在TBI后12小時內就會形成一種畸形的tau蛋白異構體，由此啟動了可導致廣泛神經退行性變的一系列破壞性的事件。重要的是，研究人員已成功開發出了一種有效的抗體，可以選擇性檢測并破壞這種有著極高毒性的蛋白。
哈佛醫學院醫學教授、BIDMC癌癥研究所轉化治療部主任盧坤平（Kun Ping Lu）博士，及助理教授、BIDMC轉化治療部研究員周小珍（Xiao Zhen Zhou）是這篇論文的共同資深作者。盧坤平教授的主要研究方向是細胞周期、端粒酶調控、腫瘤及Alzheimer病。已在SCI收錄的高影響因子期刊上發表論文140余篇，其中Nature及子刊12篇、Cell及子刊 4篇、Science 2篇、PNAS 4篇。
盧坤平博士說：“TBI是導致兒童和青少年死亡和殘疾的主要原因，在部署于伊拉克和阿富汗的200多萬軍人中有大約20%的人受累于TBI。我們的研究表明，在外傷性腦損傷僅幾小時后有毒的tau蛋白就開始誘導早期的神經退行性病變過程。在應激細胞模型和模擬運動及軍事相關TBI的小鼠模型中，生成的這種致病蛋白順式P-tau破壞了正常的神經系統功能，傳播至其他神經元，導致了廣泛的神經元死亡。我們開發出了一種有效的單克隆抗體，可通過識別并中和這種有毒的蛋白，恢復神經元的結構和功能來阻止出現廣泛的神經退行性病變。”
阿爾茨海默氏癥是在老年人中最常見的一種癡呆形式，當前有500多萬美國人及全球有3000萬人受累于這一疾病。慢性創傷性腦病是一種神經退行性腦疾病，表現為包括愛冒險、攻擊行為及抑郁等許多神經癥狀。
以往的研究表明，tau蛋白異常磷酸化是阿爾茨海默式癥和其他神經退行性疾病形成的基礎。近年來，盧坤平實驗室發現tau以兩種亞型（形狀）存在——一種發揮正常功能，一種致病。
盧坤平說：“健康的tau蛋白存在于大腦中，幫助組裝及支持微管——‘這些支架系統’賦予了神經元獨特的形狀，對于記憶和正常的腦功能至關重要。但在阿爾茨海默氏癥、CTE和其他神經退行性疾病中（它們被統稱為tau病變（tauopathies）），tau纏結無法正常發揮功能。”
“近期針對拳擊手、美國足球運動員和爆炸傷害退伍軍人的大腦開展CTE研究，發現了廣泛的神經纖維tau纏結。但由于要在TBI數月或有可能數年后才能檢測到這些纏結，一直以來都不知道tau病變是TBI相關神經退行性疾病的因還是果。我們現在證實它是這些疾病的原因。”
共同資深作者周小珍博士以往曾開發出了一些能夠區別兩種不同的磷酸化tau蛋白異構體的多克隆抗體。稱作為反式P-tau的蛋白異構體呈一種松散的形狀，對于正常腦功能至關重要。另一種稱作為順式P-tau的蛋白異構體呈一種扭曲形狀，很容易纏結。順式P-tau是一種導致tau病變及阿爾茨海默氏癥記憶喪失的早期致病蛋白。
周小珍說：“在這項新研究中，我們想要闡明順式P-tau是否是在TBI之后存在，如果是這樣，如何從大腦中除去它且不會破壞反式P-tau的正常功能。我們構建出了一種能夠在病變過程極早期檢測并清除順式P-tau的單克隆抗體。”
單克隆抗體技術是一種流行的藥物開發方法。就像鑰匙和鎖那樣，它使得研究人員能夠只檢測和中和有毒的順式P-tau。
在證實死于CTE的人群大腦中存在這種有毒的順式tau蛋白異構體后，作者們在小鼠模型中模擬了接觸性運動和爆炸相關的損傷，發現大腦誘導順式P-tau取決于損傷的嚴重程度和次數。
盧坤平說：“輕度TBI又稱為腦震蕩，導致了輕微和短期的順式P-tau誘導。反復的腦震蕩（這種情況有可能發生在接觸運動中）可導致強力且持久的順式P-tau誘導。這與爆炸或沖擊引起的單次嚴重TBI后發生的情況相似。”
隨后的試驗揭示順式P-tau蛋白破壞了大腦的微管支架系統以及線粒體運輸，最終導致了神經元死亡。這項研究還證實，隨著時間的推移順式P-tau 逐漸擴散至整個大腦。用順式抗體治療TBI可以除去有毒的順式P-tau，阻止廣泛的tau病變及神經元死亡，恢復大腦結構和功能。
盧坤平說：“這些實驗告訴我們順式P-tau有能力在殺死一個神經元之后又危害下一個神經元，最終導致廣泛的神經纖維纏結和腦萎縮，這是阿爾茨海默氏癥和CTE的標志性損害。我們確定了順式P-tau是腦損傷后神經退行性疾病的一個早期驅動因子，tau病變是TBI相關阿爾茨海默氏癥和CTB的病因。我們還確定了在小鼠模型中順式抗體可以治療TBI，并防止長期的后果。下一個重要的步驟是將順式P-tau確定為一種新型生物標志物來幫助實現早期檢測，并人源化這種順式抗體來治療TBI患者。”
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