慢性高原病也稱為蒙赫病（Monge′s disease），是指生活在海拔3000米以上的移居或世居人群中由于高寒、低氧、低氣壓而發生的一種臨床綜合征，具體表現為紅細胞異常增多、不同程度 的肺動脈高壓、低氧血癥等癥狀和體征。其臨床表現在患者轉移至低海拔后逐漸減輕甚至消失，返回高海拔時又常常復發[1]。在慢性高原病中，由缺氧引起肺動 脈高壓，進一步出現心臟結構功能改變的高原心臟病對高原居民健康所造成的危害較為突出，因此本文就高原心臟病的流行病學、臨床特點及診斷、防治研究進展進 行簡要敘述。
一、高原心臟病的概念及其流行病學特征
??（一）概念
??高原心臟病（high altitude heart disease，HAHD）通常是指發生在海拔3000m以上由低氧低氣壓引起的肺動脈高壓，導致右心肥厚和（或）右心功能不全，甚至累及左心室結構及功 能的一種慢性高原病[1]。關于對本病的命名，在國內通常使用高原心臟病，國際上通常稱為高原肺動脈高壓（high altitude pulmonary hypertension，HAPH）。
??（二）流行病學特點
??我國最早于1955年報道[2]了第一例嬰兒高原心臟病，隨后在1965年吳天一等人[3]對成人高原心臟病的臨床資料進行了報道。根據青藏高原地區 HAHD發病率的普查結果[4]發現：1）患病率隨海拔的升高而升高；2）男性患病率高于女性，與年齡因素無關；3）成人HAHD的患病率低于兒童；4） 漢族和哈薩克族移民者患病率遠高于當地藏族和蒙古族。吉爾吉斯坦有研究[5,6]估計當地HAPH患病率為18％。在南美，HAPH患病率[7,8]約為 5％－18％，男性多于女性。印度Spiti山谷[9]的患病率大約在3.23％。
二、高原心臟病發病機制
??高海拔地區空氣中含氧量較低，長期的缺氧環境導致肺動脈發生一系列病理生理改變，進而導致肺動脈壓（PAP）增高，持續性的高PAP增加了右心排血的 阻力，右心室在高阻力下代償性泵血，逐漸形成右心室壁肥厚，進而發展為右心衰[10]。在晚期還常常出現左心室擴大，左室壁增厚，最終導致全心衰竭。
??低氧引起的肺動脈高壓是高原心臟病的主要環節。慢性肺動脈高壓主要引起肺血管重塑[11]，而急性低氧性肺動脈高壓主要引起肺血管收縮。在長期缺氧的 情況下，肺血管病變的特征為肺動脈壁的細胞增加、管壁增厚進而導致管腔狹窄。缺氧導致的血管內皮細胞代謝紊亂和血管平滑肌一系列病理生理改變導致肺小血管 構型重建[10]。在高海拔低氧環境中，長期缺氧導致肺血管平滑肌細胞從收縮型向合成型轉化和一系列調控因子的失衡，其中包括平滑肌細胞生長因子增加，細 胞增生導致管腔狹窄，血管阻力增加，肺動脈外膜的變硬限制了其舒張[12]，同時缺氧導致肺血管內皮細胞的代謝和分泌異常，促進血管內皮生長因子及其表 達，血管內皮生長因子受體（FIT－1）識別內皮細胞生長因子，而內皮抑素的表達減少，以上這些導致內皮細胞增殖，管壁狹窄和肺血管阻力增加[10]。低 氧條件下還會導致肺血管收縮增強，歸因于鈣（Ca）通道的過度開放，使得Ca離子進入細胞，通過收縮偶聯作用促使細胞收縮。低氧還可以抑制鉀（K）離子通 道蛋白基因的表達，以此降低K通道的活性，同時Ca通道開放。K離子外流減少和Ca離子內流增加促使電信號傳遞，通過收縮偶聯機制最終導致肺小血管收縮 [13]。當細胞發生缺氧時，細胞可分泌血管收縮物質，例如組胺、前列腺素等，也是引起肺血管收縮的機制之一[10]。
三、高原心臟病臨床特點
??本病的誘因、病因主要包括慢性低氧、感冒、疲勞、感染、抽煙和喝酒等，該病大多數是一個慢性進展過程，臨床上大多為非特異性表現，例如呼吸困難、氣 短、心慌、干咳、頭痛頭暈、心悸失眠等癥狀，發生右心衰竭時，可出現右心衰相關的浮腫、頸靜脈充盈或怒張等癥狀[14,15]。
??體格檢查會有紫紺、心率和呼吸的頻率增快、浮腫和肺部聽診啰音等。右心衰時心臟聽診可聞及肺動脈瓣的聽診區域第二心音亢進或分裂、主動脈瓣第二聽診區出現雜音等[14]。
四、高原心臟病診斷標準
??高原心臟病可根據患者的高原地區的生活史、臨床表現、心電圖、影像學檢查以及其他輔助檢查進行診斷。
??（一）生活史[10]
??從低海拔轉移到高原（3000m以上）或在高原久居者。
??（二）臨床表現[14,15]
??有高原缺氧的一般臨床表現，如口唇發紺、血氧飽和度降低等；高原心臟病的表現為胸悶、浮腫、頭暈、呼吸困難、全身無力、心率增加等。心臟聽診可聞及主動脈瓣第二聽診區和肺動脈瓣聽診區雜音等。
??（三）心電圖及影像學檢查
??高原心臟病患者的心電圖常常提示電軸右偏和（或）右心室肥厚；X線檢查可提示肺動脈擴張和（或）右肺下動脈干增寬；心導管檢查，當平均肺動脈 壓＞30mmHg或肺動脈收縮壓＞50mmHg時提示肺動脈高壓[1]。近年來，超聲心動圖在高原心臟病的診斷價值已逐漸得到認可，有研究表明，隨著肺動 脈收縮壓的升高，肺動脈明顯增寬，右心室和心房的內徑增大，右室前壁及室間隔厚度（IVS）增厚，右室流出道（RVOT）增寬，三尖瓣、肺動脈瓣返流等 [16,17]。一項以海拔分層的研究發現，肺動脈收縮壓隨海拔的升高而升高[18]。
??（四）實驗室檢查
??研究表明，隨著肺動脈收縮壓（PASP）的升高，全血N端前腦鈉肽（NT－proBNP）也隨之升高[16]。血漿腦鈉肽（BNP）也可用作診斷高原心臟病的發生心功能不全的診斷指標之一，目前尚未建立適用于高原地區的參考值范圍，仍沿用平原地區的參考值范圍。
五、高原心臟病防治
??首先要加強預防，重視科學的生活方式、飲食習慣。為了保持良好的身體狀況，更好地適應高原環境，可以通過以下幾種方法來預防和緩解高原病：（1）養成 良好的生活習慣：戒煙戒酒，規律作息。（2）重視進入高原前的健康體檢：進入高原地區之前，進行相關體格檢查。如果合并有有較嚴重的呼吸、循環等系統基礎 疾病，應充分控制原發病的基礎上進行科學評估，在高原醫學專家指導下決定是否進入高原地區。（3）保持心理健康：良好的心態有利于維持良好的生理狀況，提 高身體對高原環境的耐受[10,19,20]。
??其次可以通過緩解血管收縮、促進血管舒張，減輕肺動脈壓（PAP），進而減輕或緩解HAHD的癥狀。具體措施：
??（一）轉移至低海拔地區
??有研究者[20]認為，HAPH治療的根本措施是離開高原環境，轉移至低海拔地區。研究[21]報道高海拔居民的平均肺動脈壓在轉移至低海拔地區兩年 后可恢復正常，返回高原地區后，平均肺動脈壓會再次升高。因此對于HAPH患者而言，在其自身條件和家庭狀況允許的情況下，建議移居或間歇居住于低海拔地 區。
??（二）吸氧
??氧氣療法是治療該疾病的首選。長期低流量吸氧或生活工作在福氧環境可減輕PAP，延緩疾病的進展[20]。
??（三）降低肺動脈壓的藥物
??1. 磷酸二酯酶抑制劑：正常情況下，內皮細胞分泌的體液因子處于平衡狀態；在缺氧環境中，這種平衡狀態就被打破了，內皮細胞就會發生代謝紊亂、結構重組，導致 血管收縮。西地那非是環磷酸鳥苷（CGMP）－磷酸－5（PDE－5）高選擇性抑制藥，可使一氧化氮（NO）含量增加，NO可擴張肺部血管，減緩肺動脈高 壓從而達到治療HAHD的目的[22]。研究表明西地那非、他達拉非等可降低PAP，對HAPH患者有益[23]。有研究[24]采用西地那非結合吸氧治 療HAHD，觀察治療前后相關指標的變化，結果顯示HAHD的癥狀得到顯著緩解，心功能得到顯著改善。
??2. 鈣拮抗劑：硝苯地平是一種鈣拮抗劑，據1998年的一項病例對照研究顯示[25]，硝苯地平可使PAP降低，心輸出量（CO）升高。
??3. 血管內皮素受體拮抗劑：內皮素[26]是擁有較強的血管收縮作用的體液因子，而肺動脈的平滑肌細胞含有血管內皮素受體，因此，內皮素是發生低氧肺動脈收縮 的重要因素之一。2012年的一項開放性研究[27]顯示波生坦可使HAPH患者PAP降低，肺動脈加速時間增加。馬西替坦同樣有降低PAP作用 [28]。4）前列環素類似物：前列環素[29]主要是由血管內皮產生的花生四烯酸的代謝產物。前列環素在抑制血小板聚集、擴張肺血管、阻止肺血管重塑方 面具有強大作用，而肺動脈高壓患者存在前列環素代謝途徑調節異常。據相關研究[30]，12例HAPH患者在常規治療基礎上使用依洛前列素，結果發現其可 降低PAP和肺血管阻力，增加CO、血氧水平，幾乎不影響體循環動脈壓。另有研究[31]也表明前列地爾對治療肺動脈高壓的具有一定效果。5）鳥苷酸環化 酶刺激劑：HAPH患者存在NO合成不足，而可溶性鳥苷酸環化酶是目前唯一已知的NO受體，其代表藥物利奧西呱（riociguat）可以增強肺動脈高壓 患者的運動耐量，有強心的作用，延緩其病情進展[32，33]，但是目前缺乏該藥用于高原心臟病的臨床研究。6）Rho激酶抑制劑：代表藥物法舒地爾，可 抑制血管平滑肌的收縮，具有雙靶點作用其最終階段的作用[34]。Kojonazarov等[35]采用隨機雙盲實驗，研究了Rho激酶抑制劑（法舒地 爾）和安慰劑對HAPH患者的作用，結果顯示該藥物可降低肺動脈收縮壓，并且對全身血壓無影響。7）碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺作為其代表藥物， Richalet等[36]學者發現其可降低肺血管阻力，改善肺循環，減輕HAPH的肺通氣不足，也有降低紅細胞數量的作用。乙酰唑胺有較低的副作用，其 用藥是安全和有效的。8）他汀類：辛伐他汀可能是通過增加一氧化氮合酶（eNOS）的活性，促進NO的合成[37]，擴張肺血管，減輕PAP，達到治療 HAHD的目的。
??（四）其他
??給予對癥治療，例如電解質紊亂、心力衰竭及心率失常等。
??當前隨著降低肺動脈壓的藥物日益增多以及對高原心臟病發病機制研究的不斷深入，其防治研究的前景也日益廣闊。
六、高原心臟病預后
??根據一項長達55年的隨訪研究顯示[38]在年輕時患有高原肺動脈高壓觀察組與沒有肺動脈高壓的對照組之間，觀察組個體年老時有出現勞力限制的傾向外，在心臟及肺循環合并癥的發生率沒有明顯差異，提示高原心臟病不具有進行性加重的特點，具有較良好的預后。
??HAHD是高海拔地區常見的慢性高原病，加強對其發病機制、防治策略的研究對提升高原世居及移居居民的健康水平具有重要意義。目前，有關該疾病進行的 相關研究普遍存在樣本量偏少、觀察時間過短，特別是前瞻性研究少的突出問題的，同時高原心臟病的診療方面目前缺乏全球統一的標準和指南。