高嘉宏：代謝綜合征顯著增加慢乙肝患者的肝硬化及其并發癥風險

在慢乙肝患者中，代謝功能障礙（MD）與肝硬化及其并發癥的關系備受關注。2023年以來，新的代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）定義和診斷標準強調了代謝因素在肝脂肪變性中起到的關鍵作用，但代謝功能障礙對慢乙肝患者肝病進展的潛在影響仍有待闡明。近日，國立臺灣大學醫學院高嘉宏教授團隊在AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY上發表的一項回顧性研究表明，并發和新發代謝功能障礙都會獨立增加慢乙肝患者罹患肝硬化和肝硬化并發癥的風險，而單純脂肪變性則可能對慢乙肝相關肝硬化具有保護作用。

研究方法

該回顧性隊列研究納入了2006年到2021年間共11502名未接受抗病毒治療且無肝硬化的成年慢乙肝患者。

MASLD的診斷基于肝脂肪變性（SLD）加上5種代謝因素中的至少一種，包括：

1) 體重指數（BMI）≥23 kg/m2；

2) 空腹血糖≥100 mg/dL或糖耐量試驗后2小時血糖≥140 mg/dL或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥5.7%或2型糖尿病（T2DM）；

3) 高血壓；

4) 血漿甘油三酯≥150 mg/dL；

5) 高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≤40 mg/dL（男性）或≤50 mg/dL（女性）。

根據有無以上代謝因素將患者分為代謝功能障礙組（MD組）和非代謝功能障礙組（non-MD組）。

收集的基線信息包括年齡、性別、合并癥、BMI、實驗室數據、HBsAg、HBeAg、HBV DNA、FIB-4指數、肝硬化存在情況（經超聲診斷）和SLD存在情況（經超聲診斷）。

臨床終點包括經超聲診斷的肝硬化和相關并發癥。肝硬化并發癥定義為新發肝硬化加上發生食管或胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、腹水形成或自發性細菌性腹膜炎。

研究結果

1. 患者基線特征

本研究共納入了11502名未治療的非肝硬化慢乙肝患者。其中，MD組患者（63.6%）年齡較大，BMI較高，男性比例較高，而HBV DNA水平和HBeAg陽性比例較低。經過中位5.3年的隨訪，相較于非MD組，MD組患者發展為肝硬化或出現肝硬化并發癥的風險明顯較高（P < 0.001；P = 0.007）。

表1 患者基線特征和實驗室數據

2. 合并有MD的慢乙肝患者發生肝硬化及其并發癥的風險呈劑量依賴性增加

MD組3、5和10年累積肝硬化發病率分別為2.8%、4.8%和8.2%，非MD組分別為1.2%、2.3%和3.6%。單因素與多因素分析中，與肝硬化進展相關的因素見下表。

表2 與肝硬化進展相關的因素

在調整年齡、性別、HBV DNA、FIB-4指數、ALT水平和肝臟脂肪變性后，MD對肝硬化風險的影響呈劑量依賴性（P < 0.001，圖1）。

圖1 MD與慢乙肝患者的肝硬化風險

關于肝硬化并發癥的風險，研究結果表明，在調整相關因素后，MD是與肝硬化并發癥相關的獨立因素，且同樣呈劑量依賴性（MD因素每增加一個，aHR 1.30，95% CI 1.03-1.63，P = 0.025，圖2）。

圖2 MD與慢乙肝患者的肝硬化并發癥風險

在亞組分析中，按年齡、性別、HBV DNA水平、FIB-4指數、肝臟脂肪變性和核苷類似物（NA）治療分層的所有亞組中，MD均增加了隨訪期間肝硬化的風險（所有P < 0.05）。

在5050例合并SLD的慢乙肝患者中，MD同樣增加了肝硬化的風險。調整相關因素后，伴有≥3個代謝因素的MASLD（aHR 2.78，95% CI 1.51-5.12，P < 0.001）和伴有1-2個代謝因素的MASLD（aHR 1.92，95% CI 1.07-3.46，P = 0.030）的肝硬化風險顯著高于不伴有MD的SLD（圖3）。超聲檢查顯示中度或重度SLD患者的肝硬化風險低于輕度SLD患者（aHR 0.67，95% 0.43-1.05，P = 0.080）。對于未患SLD的患者，MD同樣增加肝硬化 (aHR 1.22 per MD, 95% CI 1.10-1.36, P < 0.001) 和肝硬化并發癥 (aHR 1.33 per MD, 95% CI 1.01-1.75, P = 0.040) 的風險。

圖3 MD與合并SLD的慢乙肝患者的肝硬化風險

不同的SLD和MD狀態組合對慢乙肝患者肝硬化風險的影響不同，具體見下表。其中，有MD但不伴有SLD的慢乙肝患者5年內肝硬化風險最高，而有SLD但無MD的慢乙肝患者5年內肝硬化風險最低。

表3 不同SLD/MD狀態對慢乙肝患者肝硬化風險的影響

3. HbA1c和BMI對肝硬化風險同樣有劑量依賴性影響

與HbA1c < 6.0%的慢乙肝患者相比，在調整相關因素后，HbA1c 6%-8%（aHR 1.68，95% CI 1.27-2.23，P < 0.001）和 HbA1c >8%（aHR 2.46，95% CI 1.50-4.03，P < 0.001）的患者罹患肝硬化的風險更高。同樣，BMI 23-25 kg/m2（aHR 1.25，95% CI 0.94-1.66，P = 0.128）或BMI > 25 kg/m2（aHR 1.68，95% CI 1.29-2.19，P < 0.001）的患者比BMI <23 kg/m2的患者具有更高的肝硬化風險。

4. 原有或新發糖尿病與肝硬化及其并發癥風險有關

在代謝因素中，糖尿病對肝硬化發展的不利影響最為顯著（aHR 1.94，95% CI 1.46-2.58，P < 0.001）。調整相關因素后，入組時即有糖尿病的患者發生肝硬化的風險高于無糖尿病患者（aHR 2.31，95% CI 1.78-3.01，P < 0.001，圖4a）。此外，原有糖尿病患者（aHR 3.47，95% CI 1.69-7.12，P < 0.001）和新發糖尿病患者（aHR 2.87，95% CI 1.34-6.11，P = 0.006）發生肝硬化并發癥的風險均高于無糖尿病患者（圖4b）。對于新發高血壓、肥胖和血脂異常的類似分析并未達到統計學意義。

圖4 糖尿病狀態與慢乙肝患者罹患肝硬化（a）和肝硬化并發癥（b）的風險

5. SLD的動態變化與肝硬化風險相關

為了進一步探討肝脂肪變性的影響，根據超聲檢查結果將慢乙肝患者分為4組，即持續性SLD、新發SLD（入組時無SLD）、緩解性SLD（入組時SLD，隨后改善）和無SLD組。其中，持續性SLD患者（aHR 0.20，95% CI 0.13-0.30）、新發SLD患者（aHR 0.31，95% CI 0.22-0.43）和緩解性SLD患者（aHR 0.52，95% CI 0.39-0.69）5年內罹患肝硬化的風險低于非SLD患者（所有 P < 0.001）。

肝霖君有話說

本研究系統地評估了MD對慢乙肝患者肝硬化及其并發癥的影響，為慢乙肝患者的管理提供了新的視角。研究結果表明，MD顯著增加了慢乙肝患者發生肝硬化及其并發癥的風險。因此，在慢乙肝患者的管理中，應根據患者的具體代謝狀況和肝病進展風險，進行個體化干預，其中，早期識別和管理以糖尿病為代表的代謝功能障礙至關重要，如發現慢乙肝患者合并或新發代謝功能障礙，應及時干預以減少肝硬化和相關并發癥的風險。除此之外，本研究還探討了肝脂肪變性與肝硬化及其并發癥風險之間的關系。目前，SLD與慢乙肝相關結局之間的關系仍存在爭議，本研究則發現，雖然肝臟脂肪變性在一定程度上顯示出對肝細胞的保護作用，但伴有MD的患者（即MASLD）發生肝硬化及其并發癥的風險更高，因此，在慢乙肝的臨床管理中，需要平衡脂肪肝管理和代謝健康的監測，以最大限度地降低肝病進展的風險。

參考文獻

Huang S C, Su T H, Tseng T C, et al. Pre-existing and new-onset metabolic dysfunctions increase cirrhosis and its complication risks in chronic hepatitis B[J]. Official Journal of the American College of Gastroenterology ACG, 2022: 10.14309.