高通量篩選：化合物庫在藥物研發過程中的應用-MedChemExpress
一、化合物庫的應用
化合物庫 (Compound library)是按照特殊的研究目的研制而成的大量化合物集合，適用于高通量篩選。
新藥研發
現代藥物研發是最復雜的科學領域之一，需要綜合多種學科的理論和方法。自19世紀末期，隨著生物醫學的實驗研究以及有機化學的巨大進步，現代藥物研發的也逐漸發展起來。迄今為止，已經有1500多種藥物，通過不同的機制發揮了治療多種疾病的作用。藥物研發的流程如下圖所示，主要包括靶標確認，化合物篩選，臨床前研究，臨床研究及批準上市等步驟。其中化合物篩選過程即是從大量的化合物庫中篩選出可以成為藥物的小分子的過程。新藥研發的成功率較低，僅為1/10000-1/5000，因此成功的藥物研發需要大量化合物庫的支持。
圖1. 藥物研發流程示意圖
伊馬替尼是被FDA批準的第一個腫瘤靶向藥物，用于治療慢性髓系白血病（CML）。伊馬替尼的發現符合典型的藥物研發流程。諾華公司利用高通量篩選的方式在大量的化合物庫中篩選到了先導化合物，并經過一系列的修飾和優化，最后形成了具有良好理化性質和生物學性質的候選化合物伊馬替尼。替馬替尼成功通過各期臨床試驗后于2001年被FDA批準上市。
圖2. 伊馬替尼結構及優化過程
老藥新用
如上所述，新藥從頭研發是一個漫長且代價高昂的過程，平均每個新藥從最初研發到最后上市需花費20-30億美金的研發費用，13-15年的時間。隨著對藥物安全性及有效性的要求不斷提高，開發新藥的成本還將持續上漲。2012年發表在Nature上的文章顯示，盡管有生物、化學、計算機等技術飛速發展的加持，新藥研發仍面臨了投入產出比快速下降的困境。 在這種背景下，“老藥新用（Drug
Repurposing）“的概念被提出并且越來越受到制藥行業的關注。老藥新用是指發現現有臨床藥物的新用途，具有成本低、耗時短、成功率高的優勢。事實上，老藥新用的研發成本可以降低到原來的十分之一（3億美金）左右，研發周期也會縮短一倍以上的時間（6.5年）。
將已經通過臨床I期安全性確認以及已批準上市藥物的化合物集合起來，即是具有較好的安全性、生物活性和生物利用度的高質量化合物庫。利用這些化合物去進行新適應癥的開發，可以顯著加速藥物開發進度，降低藥物開發的風險。目前已經有多種老藥新用的例子，比如阿司匹林，一直是作為解熱鎮痛消炎作用的治療藥物，在老藥新用研究中又發現阿司匹林還可以用于治療大腸癌。
圖3. 新藥研發與老藥新用對比圖
除了作為藥物研發的主體之外，化合物庫在基礎研究領域也可以發揮很多作用。化合物分子量小、較易進入細胞發揮作用等天然優勢使其成為科學研究的重要工具。例如，化合物可以用來研究分子間的相互作用，可用來研究其蛋白靶點在細胞中的具體作用，也可以用來與其他實驗技術產生的實驗結果相互印證等。而將大量化合物集合起來，采用高通量的篩選技術對化合物庫進行系統實驗，可大大增加獲得陽性實驗結果的概率，加速基礎生命科學的研究進展。
隨著生物醫藥相關學科的發展，大量疾病相關靶點及活性化合物被發現，高通量篩選技術在基礎研究及藥物開發領域得到越來越多的應用。而高通量技術的發展也對化合物庫的質量、數量和種類等提出了越來越高的要求。高質量的化合物庫往往成為了決定藥物研發或基礎研究成功率的關鍵。
虛擬篩選
虛擬篩選 (Virtual Screening, VS)指針對靶蛋白的三維結構或定量構效關系 (QSAR)模型，從化合物數據庫中搜尋與靶蛋白結合或符合QSAR模型的化合物的方法。虛擬篩選可快速從幾十至上百萬化合物中，遴選出具有潛在成藥性的活性化合物，大大降低實驗篩選化合物數量，縮短研究周期，降低藥物研發的成本。虛擬篩選作為計算機輔助藥物設計中的一項實用化技術，在當代的創新藥物研發中發揮著重要的作用。而化合物庫作為虛擬篩選的重要工具，一定程度上決定了小分子藥物研發的速度和質量。
圖4. 虛擬篩選