默沙東一款治療透明細胞腎細胞癌的腎癌新藥來了

　　來自美國丹娜法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人員近日在舊金山舉行的2020年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌癥研討會（ASCO-GU 2020）上公布了抗癌藥物MK-6482治療晚期透明細胞腎細胞癌（ccRCC）一項I/II期臨床試驗（NCT02974738）的結果。這項研究在55例患者中開展，這些患者先前接受的系統治療方案中位數為3，絕大多數接受了VEGF抑制劑（93%）和免疫檢查點抑制劑（73%），有三分之二的患者接受過抗PD-1療法和抗VEGF療法。結果顯示，在這一難治性患者群體中，MK-6482單藥治療取得了非常有希望的療效數據：所有風險類別患者中，總緩解率（ORR）為24%、疾病控制率為80%。

　　在大多數（約90%）ccRCC患者中，一種名為Von Hippel-Lindau（VHL）的抑癌蛋白不起作用，導致缺氧誘導因子（HIF）蛋白在癌細胞內積聚并激活，錯誤地發出缺氧的信號，這會激活血管形成，刺激腫瘤生長。

　　MK-6482（原名PT2977）是一種靶向抑制缺氧誘導因子(HIF)-2a的藥物，可阻斷細胞生長、增殖以及阻止異常血管形成。MK-6482由Petolon Therapeutics公司研制，默沙東在2019年5月以10.5億美元首付款、11.5億美元里程碑款項將Petolon Therapeutics收購。

　　會上公布的這項研究中，中位隨訪13個月，有13例患者病情緩解，總緩解率（ORR）為24%（n=13/55），31例患者病情穩定。疾病控制率（DCR=完全緩解+部分緩解+穩定疾病）為80%（n=44/55）。55例患者中有38例（69%）出現腫瘤縮小。在低、中、高風險患者中均觀察到緩解：5例低風險患者中有2例、40例中等風險患者中有10例、10例高風險患者中有1例，接受MK-6482治療后病情獲得部分緩解。中位緩解持續時間（DOR）尚未達到，81%的緩解患者DOR≥6個月，16例患者（29%）持續治療超過12個月。總的來說，MK-6482治療導致的中位無進展生存期（PFS）為11個月，12個月無進展生存率為49%。低、中、高風險患者組的中位PFS分別為16.5個月、11.0個月、6.9個月。研究中，MK-6482的耐受性良好，安全性良好，顯示出良好的單藥治療活性。

　　該研究結果支持了計劃啟動的III期試驗（NCT04195750）。該試驗將在轉移性ccRCC患者中開展，這些患者先前接受過PD-1/PD-L1抑制劑和VEGF靶向療法，系統性治療方案不超過3種。計劃入組736例患者，研究中，患者將以1:1比例分配至MK-6842單藥治療或依維莫司（Afinitor）單藥治療，研究的共同主要終點是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。

　　該研究摘要的第一作者、丹娜法伯癌癥研究所蘭克泌尿生殖腫瘤中心主任、哈佛醫學院Jerome和Nancy Kohlberg醫學教授Toni Choueiri表示：“一種新藥作為單藥療法，在所有風險類別中，無論是低、中、高風險還是在嚴重難治人群中，總緩解率為24%，這一數據是非常有希望的。”

　　Choueiri的導師兼合作者William G.Kaelin Jr.與另外兩名研究人員分享了2019年諾貝爾醫學獎，他們研究揭示了人體感知氧氣水平并啟動相關基因使人體適應缺氧的機制。

　　透明細胞腎細胞癌（ccRCC）是一種以惡性上皮細胞為特征的腫瘤，其胞漿清晰，巢狀生長緊密，伴有復雜的樹狀血管。據Medscape報道，在過去的30年里，RCC的發病率在歐洲和美國一直在上升，該病男性發病率高于女性。ccRCC的典型診斷年齡為60-64歲，但7%的散發性ccRCC是在40歲以下的人群中確診的。最常見的危險因素是吸煙、肥胖和高血壓。