癌癥免疫療法的前世今生（上）

　　美國骨科醫生William Coley發現鏈球菌感染引起的免疫應答，可以幫助人體對抗肉瘤。可惜的是，隨著放療和化療技術的出現，Coley的工作很快被人們置諸腦后。如今，通過免疫調節治療癌癥的策略終于獲得了應有的重視。2013年，Science雜志將癌癥免疫療法被評為了“年度突破”之一。

　　肉瘤（sarcoma）是常發生在骨骼、肌肉或脂肪組織的一種惡性腫瘤。一百多年以前，美國骨科醫生William Coley發現鏈球菌感染引起的免疫應答，可以幫助人體對抗肉瘤。隨后他將死細菌注射到腫瘤中，希望在不引起致命感染的同時，刺激機體產生抗腫瘤的免疫應答。他發現，這一措施確實在一些肉瘤患者體內，對腫瘤起到了抑制作用。可惜的是，隨著放療和化療技術的出現，Coley的工作很快被人們置諸腦后。

　　與直接攻擊癌細胞的化療和放療不同，免疫療法旨在增強機體正常免疫系統對抗腫瘤的能力。這類策略包括：引入化合物直接刺激免疫細胞努力工作；或者引入模擬正常免疫應答組分的合成蛋白，增強機體的整個免疫反應。

　　現在市面上已經出現了一些這樣的抗癌藥物，還有一些藥物在臨床試驗中取得了不錯的成績。人們普遍認為，免疫療法將會徹底改變癌癥的治療方式。

　　免疫應答有力量

　　人類的免疫系統分為先天免疫和適應性免疫兩個部分，這兩只軍隊密切合作，在對抗感染的同時記住機體遇到的病原體。在出現微生物多肽、表面分子或基因序列時，巨噬細胞和中性粒細胞等先天免疫細胞會激活多種機制，對入侵者展開快速的抵抗。同時，適應性免疫系統的B細胞生成高度特異性的應答，開始生產能識別并清除病原體的抗體。吞噬了病原體的先天免疫細胞會激活抗原特異性的T細胞，進一步促進機體的免疫應答。這些B細胞和T細胞具有持久的記憶，可以在日后遇到同樣的病原體時產生更快更強的免疫應答。

　　上世紀六七十年代，Lloyd Old發現腫瘤細胞具有與健康細胞不同的表面抗原，這些腫瘤相關抗原成為了開發癌癥疫苗的基礎。八十年代，美國NIH的Steven Rosenberg進行研究，用刺激免疫系統的細胞因子對癌癥進行治療。后來，James Allison提出了免疫檢驗點阻斷方案，將癌癥免疫療法推向了臨床。

　　如果免疫系統過于活躍，就會對組織造成損傷或者對自身展開攻擊。為了避免這個問題，調節性T細胞（或Tregs）和抑制性細胞參與了進來，它們能分泌抗炎癥的蛋白，或者對促炎癥的免疫細胞進行直接抑制。此外，被激活的免疫細胞表面還表達有免疫檢驗點蛋白，這些蛋白可以中和免疫應答。實際上，腫瘤可以利用這些抗炎癥通路來躲避免疫系統的攻擊，例如增加Tregs或者提高免疫檢驗點蛋白的表達。Allison認為，阻斷這些檢驗點就可以讓免疫應答持續攻擊腫瘤。

　　上述這些令人興奮的新癌癥療法，將有望延長許多患者的生命，尤其是那些患有腎癌和惡性黑色素瘤的人。

　　癌癥疫苗

　　BCG（Bacillus Calmette-Guérin）是一種由減毒牛結合分枝桿菌制成的疫苗。1990年，局部注射BCG疫苗被批準用于膀胱癌的治療，這也是首個美國FDA批準的免疫療法抗癌藥物。即使在二十年后，BCG仍是治療非肌層浸潤性膀胱癌的最有效方法，能有效根除70%患者體內的癌癥。

　　研究顯示，這種減毒細菌能夠附著到膀胱腫瘤及其附近的細胞，促進免疫細胞的滲透和促炎癥細胞因子的釋放，并最終使癌細胞被中性粒細胞和巨噬細胞吞噬。雖然這種炎癥反應可以有效殺死腫瘤組織，但它也會損傷健康的膀胱細胞，引起類似尿路感染的副作用，其癥狀包括低熱和排尿痛等。現在，研究人員希望利用腫瘤細胞特有的蛋白，設計能觸發腫瘤特異性免疫應答的新疫苗，以避免局部注射帶來的副作用。

　　人們也開發了一些特異性靶標腫瘤的疫苗，不幸的是這些疫苗大多還沒能表現出顯著的抗腫瘤活性，對患者的生存期貢獻也不大。目前市面上只有一種這樣的疫苗，Dendreon公司2010年經FDA批準的轉移性前列腺癌治療藥物Sipuleucel-T（或Provenge）。這種疫苗需要提取患者自身的抗原呈遞細胞APC進行培養，幾天后再將這些細胞重新輸入患者體內（APC是一類能激活T細胞的白細胞）。在體外培養時，APC需要與免疫刺激因子以及前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原共同孵育，PAP抗原是95%前列腺癌細胞上出現的細胞表面蛋白。隨機對照研究顯示，這種治療方法能將前列腺癌患者的總生存期延長四個月。

　　有研究顯示，系統性注射PAP抗原和針對其他癌癥的類似抗原，也能在腫瘤中引起免疫應答。但目前人們并未證實，這種方法對患者的生存期有益。現在這類方案正在進行大量的臨床試驗，包括乳腺癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤的3期臨床試驗。相信很快我們就能知道，這種方法是否可以激起癌癥特異性的免疫應答，為患者提供實質性的幫助。