20122015美國FDA突破性治療藥品大盤點

　　自2012年以來究竟有哪些新藥獲得了美國FDA突破性治療藥品認定呢？這些獲得突破性治療藥品認定的新藥具有哪些特點呢？

　　自1988年起，美國FDA制定了多個新藥加快審批計劃，包括快速通道認定（1988）、加速審批（1992）、優先審評認定（1992），以加快患者需求的新藥研發與審評。即便如此，由于現有的加快藥品上市的機制通常要求藥物研發的III 期臨床試驗數據，使得審評速度不足以滿足眾多迫切需要新藥的患者的需求。2012 年《FDA 安全與創新法案》( the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA) 獲得通過，FDA 開始擁有突破性治療藥品認定（breakthrough therapy designation）這一新的工具，來有效促進藥品研發。那么自2012年以來究竟有哪些新藥獲得了美國FDA突破性治療藥品認定呢？這些獲得突破性治療藥品認定的新藥具有哪些特點呢？

　　突破性治療藥品的定義及特點

　　美國《聯邦食品、藥品與化妝品法案》第506( a) 節對認定藥品作為突破性治療藥品做出規定，“不論單獨使用或與一個或多個其他藥品聯用，如果擬用于嚴重或威脅生命的疾病或病癥的治療，與現有治療藥品相比，并有初步臨床證據可證明在一個或多個臨床上有意義的終點上有顯著改善。這種在臨床研發早期觀察到顯著臨床作用的藥品即為‘突破性治療藥品’。” 突破性治療藥品具有如下特點：① 具備所有的快速通道認定特征；② 在IND (Investigational New Drug，臨床研究申請)階段對有效的藥品開發強化指導，最早可適于I 期臨床試驗；③ 高級經理介入的組織承諾。

　　2012—2015年突破性治療藥品審批概況

　　圖1 2012-2015年披露資料的72個獲得突破性治療藥品認定新藥疾病領域分布和年代分布

數據來源：Nat Rev Drug Discov. 2015 Sep；14(9):597-8

　　2012年7月截至2015年6月,美國FDA藥物評價和研究中心( Center for Drug Evaluation and Research ,CDER)和美國FDA生物制品評價和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)共收到309份突破性治療藥品申請。其中29%（90個）的突破性治療藥品申請獲得批準，55%的申請被拒絕，16%的申請目前還沒有明確結果(見圖1)。在目前已經披露資料的72個獲得突破性治療藥品認定的藥物中，63%(45個)藥物為抗腫瘤藥、血液系統疾病藥物和孤兒藥。腫瘤、血液系統疾病和罕見病的研究中，一直不斷發現新的疾病作用機制和新的藥物靶點，同時由于目前缺乏有效的治療手段，從而導致突破性治療藥品的比例較高。但是在某些疾病領域如心血管疾病、免疫系統疾病和內分泌系統疾病領域明顯缺乏突破性治療藥品。 在過去2014年，大部分的突破性治療藥品被授予III期的藥物（見表1）。

　　表1 2014年6月至2015年6月獲得FDA突破性治療藥物認定的III期臨床新藥

數據來源：Nat Rev Drug Discov. 2015 Sep；14(9):597-8

　　FDA對突破性的治療藥品審批的特點分析

　　FDA對突破性治療藥品的認定與藥物的適應癥存在很大的相關性。慢性淋巴細胞白血病、囊性纖維化、病毒性丙型肝炎感染和特發性肺纖維化等病情較為嚴重、存在迫切的未滿足的醫療需求的疾病，FDA較容易對新藥授予突破性治療藥品認定，并希望通過突破性治療藥品認定能加快上市一批新藥從而能解決這些非常迫切的醫療難題。例如,在2013-2014年共有4個慢性淋巴細胞白血病新藥被授予突破性治療藥品認定,隨后紛紛被FDA批準上市。這4個突破性治療藥品包括葛蘭素史克公司研發的CD20特異性單克隆抗體Ofatumumab（2013年9月24日被批準用于慢性淋巴細胞白血病的治療）、羅氏公司研發的CD20特異性單克隆抗體Obinutuzumab（2013年11月1日被批準用于慢性淋巴細胞白血病的治療）；兩個靶向小分子藥物即Pharmacyclics/Janssen公司研發的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑Ibrutinib（2014年02月12日被批準用于慢性淋巴細胞白血病的治療）和Gilead公司研發的磷酸肌醇3激酶(PI3Kδ)抑制劑Idelalisib（2014年07月23日被批準用于慢性淋巴細胞白血病的治療）。

　　相反FDA對一些治療其他疾病的新藥，對突破性治療藥品的認定則非常嚴格。例如, 針對間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)的新藥研究已經取得了一定的成果，如諾華公司研發的Ceritinib 2014年4月29日通過美國FDA上市用于ALK陽性非小細胞肺癌的治療；羅氏公司研發的Alectinib 2014年在日本上市用于ALK陽性非小細胞肺癌的治療；Ariad公司研發的AP26113目前處于II期臨床，用于ALK陽性非小細胞肺癌的治療。然而FDA在2013年8月拒絕了Ariad公司研發的AP26113突破性治療藥品認定的申請，原因是認為AP26113開展的治療ALK陽性非小細胞肺癌的臨床試驗納入受試者太少，隨訪時間相對較短。經過后期的資料補充和溝通，美國FDA在2014年10月授予了Ariad公司研發的AP26113突破性治療藥品認定,但是到目前為止Ariad公司尚未對AP26113提出新藥申請。

　　對突破性治療藥品未來的展望

　　隨著靶向治療的日益發展，腫瘤藥,血液系統疾病藥物、孤兒藥在未來依然將是突破性治療藥品認定最為集中的疾病領域。同時也期待免疫系統疾病藥物和中樞神經系統疾病藥物能出現獲得突破性治療藥品認定的新藥。