2014美國癌癥年會：聚焦腫瘤免疫治療

　　腫瘤免疫治療是通過激活體內的免疫細胞，特意性地清除癌變的細胞。這種治療方法具有特異性強，作用期長和副作用小等優點，一直以來被認為是治愈腫瘤的終極手段。然而，直到最近幾年，這個夢想才開始被實現，科學雜志把腫瘤免疫治療列為2013年的重大科學突破。于此相呼應，2014美國癌癥年會的主題是：利用腫瘤基礎研究的突破來治愈癌癥。這是美國癌癥年會首次提出治愈腫瘤的口號，這個口號正是基于腫瘤免疫治療最近在臨床上的非凡表現而被提出的。

　　今年的美國癌癥年會幾乎覆蓋腫瘤免疫學和免疫治療的方方面面，本文僅對其中的關鍵內容進行簡述。腫瘤細胞是一種不正常的細胞，主要表現基因突變和致癌基因的過表達。腫瘤基因組學的最新成果顯示不同的腫瘤類別具有不同的基因突變豐度。比如，黑色素瘤具有較高的基因突變豐度，平均每個腫瘤有約200個有效突變。這些突變或異常表達的蛋白是免疫細胞賴以識別癌細胞的基礎。理論上，免疫細胞可以隨時清除不正常的細胞，從而把腫瘤消滅于萌芽狀態。而腫瘤的最終形成說明實際情況比理論來得復雜。Schreiber博士提出的“腫瘤免疫編輯”理論生動地闡述了突變的細胞和體內的免疫系統之間一系列動態的復雜的相互作用。這一動態的過程可分為三個階段：清除，平衡和逃逸。我們所見到的腫瘤就是免疫逃逸的結果。腫瘤免疫治療就是要克服腫瘤免疫逃逸的機制，從而重新喚醒免疫細胞來清除癌細胞。

　　腫瘤免疫治療方案可以廣義地分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類。非特異性的手段包括免疫檢驗點阻斷和非特異地激活免疫細胞；而腫瘤抗原特異性的方法主要是各種各樣的腫瘤疫苗和過繼免疫細胞療法。這兩大類均有臨床批準的藥物，也都有很好的臨床療效。下面就簡單地介紹一下免疫治療的一些主要方法。

　　免疫檢查點的阻斷劑

　　免疫檢查點是一類免疫抑制性的分子。它們的生理學功能是調節免疫反應的強度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。而腫瘤細胞往往利用免疫檢驗點的特性來逃避免疫細胞的攻擊。Allison博士提出了通過抑制細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）來增強免疫T細胞抗腫瘤的活性。后來的臨床實驗表明這個設想是成功的。第一個抗體靶向免疫檢查點的治療藥物Ipilimumab在2011年被美國FDA批準。在轉移性黑色素瘤的三期臨床結果顯示 Ipilimumab 可以延長近4個月的整體存活期。這個數據表面上是沒什么令人振奮的，但是在多個臨床實驗中，人們觀察到13-50%的病人可以存活超過5年，有些病人幾乎被認為是治愈了。這在轉移性黑色素瘤的治療上是具有里程碑式的突破。

　　另一個受到大家持續關注的免疫檢查點抑制劑是程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配體的抗體。目前的一期臨床效果很鼓舞人心。由于CTLA-4和PD-1作用于免疫細胞激活的不同階段，所以這兩個藥物可被用在不同的人群，甚至可以聯用。另外，PD-1的抗體似乎具有更好的安全性，所以抑制PD-1／PD-L1信號通路有可能具有更廣闊的應用前景。雖然抑制免疫檢查點會導致免疫相關的副作用，如頭暈，發燒，拉肚子，腸炎和肺炎，早期甚至有致死的病例，但這些副作用總體上是可控。根據免疫檢查點的作用機制，還是比較容易找到合適的治療方案來有針對性地減低各類副作用。

　　過繼免疫細胞療法

　　早期的過繼免疫細胞療法主要是把經過分離和體外激活的T細胞重新輸入病人體內來達到治療腫瘤的效果。Rosenberg博士在這方面做出了開創性的工作，并在惡性黑色素瘤病人上取得了很好的效果。在他們進行的一些臨床實驗中，20-50%病人的腫瘤被認為“完全清除”。這是很了不起的成就。這種方法也在其他上皮細胞腫瘤中進行過實驗，但效果不佳。另外一種把靶標治療融入到過繼免疫細胞療法的改進方法最近取得了一些令人屬目的效果。June博士及其同行將一個帶有特定靶標基因的病毒導入T細胞內，讓T細胞表面出現病毒制造的腫瘤抗原特異性蛋白，如CD 19 受體。這種CAR修飾T細胞 （Chimeric Antigen Receptor modified T cells）能鎖定 B細胞淋巴瘤。一種典型的CAR修飾T細胞包含三部分：胞外腫瘤抗原特意結合蛋白，跨膜區和胞內信號通路激活區。臨床實驗證明了這個巧妙的設計可以完全清除某些病入膏肓的B細胞淋巴瘤病人中的癌變細胞。過繼免疫細胞療法具有高度的腫瘤抗原特異性，但這類療法也面臨著一系列挑戰，諸如腫瘤細胞特異的抗原往往非常少，輸入體內的T細胞存活期短，活化的T細胞也很難進入腫瘤組織，和免疫抑制性的腫瘤微環境等；

　　[編者按]WES腫瘤自體免疫細胞治療技術是通過對患者進行全面的腫瘤測序和分析，找到該患者的特異性T細胞表位，選擇個性化腫瘤抗原肽庫，體外擴增大量的特異性性細胞毒性T細胞，回輸體內后高效、靶向的殺滅腫瘤細胞，屬于系統性的靶向治療；與MASCT自體免疫細胞治療技術相比較，均為多靶點抗原肽負載，不同在于，WES是在癌基因檢測結果的指導下，抗原肽庫的選擇更精確。

　　腫瘤疫苗

　　疫苗是一種具有悠久歷史的治療手段，并在預防傳染性疾病方面取得過驕人的成績。治療性的腫瘤疫苗就是利用了傳統疫苗的原理來激活人體的免疫細胞，從而特異地去攻擊帶有特定抗原的癌細胞。科學家已經發展出了很多種腫瘤疫苗，包括樹突細胞疫苗，滅活腫瘤細胞疫苗，DNA疫苗及各類佐劑，也進行了大量的基礎和臨床實驗。但是，總體來說，治療性腫瘤疫苗的效果不佳，而且很難重復。最近的一些研究表明，一些化療，放療和靶向性治療可以誘導抗腫瘤的免疫反應。這類方法經過優化之后，有可能被發展成“原位疫苗”，從而激活免疫系統來抑制腫瘤的生長。

　　腫瘤相關巨噬細胞

　　腫瘤相關巨噬細胞往往是實體瘤中豐度最高的一類免疫細胞。巨噬細胞原是免疫系統中的一種重要的防御細胞，但是腫瘤源性因子及其獨特的腫瘤微環境把巨噬細胞塑造成腫瘤的“幫兇”。腫瘤相關巨噬細胞被認為有多種表型，其中M1腫瘤相關巨噬細胞保留了巨噬細胞的生理功能，具有抗腫瘤作用。相反，M2腫瘤相關巨噬細胞不僅可以促進腫瘤血管形成和腫瘤遷移，而且還抑制了體內抗腫瘤的免疫反應。所以，調控腫瘤相關巨噬細胞的功能表型是一個備受關注的腫瘤免疫學研究領域。研究人員已經探索了多種手段來使腫瘤相關巨噬細胞從M2向M1轉化，從而抑制腫瘤的生長。譬如，減少腫瘤微環境的缺氧狀態和靶向CSF－1受體都可以改變腫瘤相關巨噬細胞的型態和功能，從而達到抗腫瘤的效果。

　　聯合治療

　　雖然目前的單藥治療在某些腫瘤中已取得很好的效果，但是有效率仍然較低。要治愈腫瘤還是一個艱難的任務。首先，腫瘤是高度異質性的，這種多樣性不僅存在不同腫瘤和不同病人之間，也存在同一個腫瘤內。其次，腫瘤已經進化出了多種多樣的機制來逃避免疫系統的監視。所以，單一療法很難同時克服腫瘤的異質性和各類免疫抑制機制。所以同時靶向腫瘤免疫逃避的關鍵機制將是治療腫瘤的一個主要選擇。比如，同時阻斷CTLA4 和PD－1可以獲得更好的療效。很多各種各樣的聯合治療方案也正在被廣泛驗證。

　　結束語

　　最近幾年，腫瘤免疫療法取得了令人屬目的臨床效果，是目前最有潛力治愈惡性腫瘤的手段。所以，科研工作者正以空前高漲的熱情投入到腫瘤免疫的研究和轉化工作。相信腫瘤免疫治療會不斷地創造奇跡，為腫瘤病人帶來福音。