CART細胞療法：教會免疫細胞去攻擊癌癥！

　　多年來，癌癥治療的基本方法一直是手術、化療和放射治療。在過去十年中，靶向療法也成為多種癌癥的標準療法，如伊馬替尼（格列衛）和曲妥珠單抗（赫賽汀），這些是通過攻擊癌細胞上的特定分子變化來追蹤癌細胞的藥物。

　　而現在，盡管免疫療法的研究始于多年前且進展斷斷續續，但對免疫療法的興趣正在增長，免疫療法是指利用患者免疫系統的力量來對抗疾病，一些醫學研究團體稱其為癌癥治療的“第五支柱”。

　　一種免疫療法方法是利用經過設計的患者自身免疫細胞來識別和攻擊腫瘤，稱為過繼細胞轉移（ACT），雖然到目前為止這種方法僅限于到小規模臨床試驗，但使用這些經過設計的免疫細胞治療晚期癌癥患者已產生一些顯著的效果。

　　例如，對晚期急性淋巴細胞白血病（ALL）患者進行的測試ACT的多項早期試驗，很多患者的腫瘤完全消失了。其中一些患者長時間無癌生存。這些患者幾乎沒有任何其他治療方案可選擇。

　　在淋巴瘤患者身上進行的幾個小型試驗也獲得同樣可喜的成果。

　　但試驗的研究負責人提醒道，這些都是小規模的臨床試驗，還需要更多的研究。

　　紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的醫學博士Renier J. Brentjens是該研究的領導者之一，他表示迄今為止進行的試驗得出的結果“證明了我們能夠成功地改變患者的T細胞，使這些細胞攻擊癌細胞”。

　　“活藥物”

　　Brentjens博士繼續說道，過繼細胞轉移就像是“給予患者活的藥物”。

　　這是因為ACT的構建基于T細胞，這是從患者自身血液中收集的一種免疫細胞。收集之后，對T細胞進行基因工程處理，從而在其表面產生特殊受體，被稱為嵌合抗原受體（CAR）。CAR是一種蛋白質，可使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定蛋白質（抗原）。然后這些經過設計的CAR T細胞在實驗室培養生長，達到數十億之多。

　　然后將擴增后的CAR T細胞注入到患者體內。注入之后，如果一切順利按計劃進行，T細胞會在患者體內繁殖，經設計的受體會引導T細胞識別并殺死那些具有相應表面抗原的癌細胞。

　　雖然到目前為止這種方法僅限于到小規模臨床試驗，但使用這些經過設計的免疫細胞治療晚期癌癥患者已產生一些顯著的效果。

　　這個過程是建立在由醫學博士Steven Rosenberg及其來自NCI外科的同事們針對晚期黑色素瘤患者倡導的一種類似的ACT形式。

　　NCI的小兒腫瘤科（POB）醫學博士CrystalMackall說：“CAR T細胞比任何正在研究的其他免疫療法都更有效”。

　　即便如此，該領域的研究人員提醒道，CAR T細胞療法還有許多方面有待研究。但是，從早期試驗得出的結果已相當樂觀。

　　Rosenberg博士在《自然評論:臨床腫瘤學》的文章中寫道，CAR T細胞療法最終可能會“成為某些B細胞惡性腫瘤的標準療法”，如ALL和慢性淋巴細胞白血病。

　　沒有選擇情況下的一種可能選項

　　80％以上被診斷為ALL的兒童患者起源于B細胞，這是兒童ALL的主要類型，能通過高強度化療治愈。

　　費城兒童醫院（CHOP）的醫學博士StephanGrupp表示，對于那些高強度化療或造血干細胞移植后復發的癌癥患者而言，剩下的治療方案可以說“幾乎沒有”。StephanGrupp博士是領導兒科CAR T細胞試驗的研究負責人。他指出，這種療法是這類患者急需的一種新選擇。

　　在針對患有白血病和淋巴瘤的成人和兒童的CAR T細胞試驗中，患者接受靶向CD19抗原的經設計的T細胞，這種抗原幾乎存在于所有B細胞（包括正常細胞和癌細胞）。

　　根據《新英格蘭醫學雜志》10月16日公布的調查結果顯示，在CHOP試驗中，與美國賓夕法尼亞大學研究人員進行合作，30位患者中有27位患者的癌癥體征消失（完全反應）。

　　該研究的作者報道，在27位完全反應的患者中有19位仍處于緩解期，其中15位患者沒有接受進一步治療，4位患者退出試驗并接受其他治療。

　　根據POB試驗（包含ALL兒童患者）的最新數據顯示，20位患者中有14位出現完全反應。該研究的首席研究員以及POB的首席研究員醫學博士Daniel W. Lee報道稱，12位患者在經過CAR T細胞治療后骨髓中沒有白血病細胞（被稱為早期造血細胞），其中有10位繼續接受干細胞移植并保持無癌生存。

　　Lee博士說：“我們的研究結果明確表明，如果患者對化療不再有反應，CAR T細胞療法可作為骨髓移植的有益的過渡治療。”

　　在MSKCC和NCI進行的成年患者I期臨床試驗中也發現了類似的結果。

　　2014年2月發表的調查結果顯示，MSKCC試驗的16個參與者中有14個出現完全反應，有些情況下是在開始治療后2周內發生的。在這些符合要求的患者中，由7位接受了干細胞移植，現在仍保持無癌生存。

　　NCI引導的CAR T細胞試驗中有15位成人患者，其中大部分患有晚期彌漫性大B細胞淋巴瘤。醫學博士James Kochenderfer及其NCI的同事們報告稱，試驗中的大部分患者出現完全或部分反應。

　　Kochenderfer博士說：“我們的數據使我們首次真正窺見這種方法在侵襲性淋巴瘤患者身上的潛在療效，而到目前為止，這種疾病幾乎無法醫治”。 NCI外科研究人員也報告了針對白血病和淋巴瘤進行的第一批測試CAR T細胞（來自捐贈者而非患者）的試驗取得了很有前景的結果。

　　其他試驗結果也令人鼓舞。例如，CAR T細胞注入患者體內后數量急劇增加，在某些個體中甚至高達1000倍。此外，注入之后，在中樞神經系統中檢測到CAR T細胞，這里就是所謂的保護區，那些逃避了化療或放療的孤立癌細胞可能隱藏于此。在NCI兒科試驗中的兩位患者身上發現，CAR T細胞療法清除了已擴散至中樞神經系統的癌細胞。

　　Mackall博士指出，如果CAR T細胞能在這些地方持久存在，就可以幫助抵御復發。

　　處理獨特的副作用

　　CAR T細胞療法會引起幾種令人擔憂的副作用，最棘手的可能是細胞因子釋放綜合癥。

　　輸注的T細胞釋放出細胞因子，細胞因子是一種幫助T細胞履行職責的化學信使。細胞因子釋放綜合征致使大量的細胞因子快速流入血液，進而會導致危險的高燒和血壓劇降。

　　細胞因子釋放綜合征是接受了CAR T細胞治療的患者常出現的問題。在該POB和CHOP試驗中，接受CAR T細胞治療之前病變最廣泛的患者更可能出現嚴重的細胞因子釋放綜合癥。

　　試驗的研究者報告，對大多數患者而言，副作用是輕微的，可通過標準的支持療法（包括類固醇）進行處理。

　　CHOP的該研究小組注意到出現嚴重反應的患者具有特別高的IL-6水平，IL-6是由T細胞和巨噬細胞在對抗炎癥時分泌的細胞因子。于是他們選擇兩種被批準用于治療炎癥疾病（如幼年型關節炎）的藥物：依那西普（ENBREL?）和托珠單抗（Actemra?），后者可阻斷IL-6的活性。

　　Grupp博士說，患者對治療“反應良好”。他表示：“我們相信，這些藥物將是對這些患者進行毒性處理的重要組成部分。”

　　另外兩個小組對幾個患者使用托珠單抗。 Brentjens博士認為這兩種藥物可以成為一種有用的方法，有利于處理細胞因子釋放綜合征，因為它們與類固醇不同，似乎不會影響注入CAR T細胞的活性或增殖”。

　　改善工藝

　　雖然這些初步結果令人鼓舞，但在CAR T細胞療法成為ALL患者的常規選擇療法之前還需要更多研究。

　　Grupp博士說：“我們需要治療更多的患者，進行更長期的隨訪，才能真正了解這種療法的效果及其真正的性能特點。”

　　對兒童和成人的其他幾個測試CAR T細胞的試驗正在進行之中，尤其吸引了制藥和生物技術行業的興趣和參與，更多的CART細胞試驗正在計劃之中。

　　研究人員也在研究如何改善迄今為止取得的成果，包括改善CAR T細胞的生成過程。

　　像Brentjens博士領導的這樣的研究小組也正在努力生成更優越的CAR T細胞，包括開發更好的受體和確立更好的靶點。

　　例如，Lee博士及其在NCI的同事們已開發出靶向CD22抗原的CAR T細胞，CD22也出現在大多數B細胞上，但數量少于CD19。他認為，CD22靶向T細胞可以與CD19靶向T細胞形成組合拳，合用于ALL和其他b細胞癌癥。NCI研究人員希望測試靶向CD22抗原CAR T細胞的首次臨床試驗能在2014年11月啟動。

　　基于迄今為止的成功，全國各地多個研究小組正把注意力轉移到開發設計針對其他癌癥的T細胞，包括實體腫瘤，如胰腺癌和腦癌。

　　Lee博士認為，該領域的研究將取得更大的成功。

　　他繼續說道，例如NCI研究人員“基于現在的平臺，可以將更好的CAR插到該系統，無需大量額外的研發時間，其他事宜也會進展得更迅速。”