Science：真的存在學霸基因嗎？

　　真的存在學霸基因嗎?全基因組關聯研究發現了一些與學業成就有關的遺傳變異(genetic variants)，不過這些突變每一個單獨發揮的影響力都非常有限。 一項全基因組關聯研究(genome-wide association study)發現了可能對每個人的學業成就(educational attainment)這類復雜行為(complex behavior)產生影響的突變。

　　對人類行為進行遺傳學基礎研究一直都是一個存在爭議的研究方向。比如，有人曾經對同卵雙胞胎(identical twins)和異卵雙胞胎(nonidentical twins)進行研究，試圖預測遺傳突變對他們在收入和受教育年限方面的差異能產生多么大的影響作用(換句話來說就是試圖研究這些人進大學，和變得富有的遺傳力有多么大)的時候，就有人認為這種研究毫無意義，就應該禁止對社會經濟等方面的成就進行遺傳力(heritability)檢測和研究。可是 Rietveld等人卻宣稱他們在這方面取得了一些新進展，發現了與每個人的學業成就有關的基因。類似的新聞每隔一段時間都會冒出來一兩個，可最后總是被證實是假消息，那么我們應該如何面對、如何解讀這次的科研發現呢?

　　與身高、體重等復雜的性狀一樣，行為這種性狀很有可能也是受到成百上千個作用很小的遺傳元件整體作用的部分影響的一種性狀。有人曾經試圖通過對一整個家族成員進行研究來尋找這些遺傳元件，可最終還是失敗了。他們曾經尋找過與性狀共遺傳(coinheritance)的遺傳標志物;也曾經對與已知的神經生物學性狀、或者是可能與這些神經生物學性狀相關的候選基因進行過研究，可惜基本上都沒能取得成功。全基因組關聯研究能夠檢測某一個性狀是否與成百上千、甚至是數百萬個突變中的某一個突變有關。目前對于全基因組關聯研究基本上已經達成了共識，即對于非行為類別的性狀，這種方法非常管用，不過需要提醒的是，這種方法只能夠發現很少數的突變位點，并不能找出所有的相關位點。可是除了少數幾次好運氣之外，在對體重、身高和某些疾病的分析工作中，全基因組關聯研究幾乎都是一無所獲的。

　　這可能是因為行為和其它的性狀不太一樣，它并不受遺傳調控。對于自閉癥(autism)和精神分裂癥(schizophrenia)，有很大一部分致病遺傳缺陷可能都屬于非常罕見的突變，其中有一些突變可能還是突然新出現的，所以根本無法通過全基因組關聯研究發現它們。使用全基因組關聯研究只能發現已知的、比較常見的突變。另外，這些突變對行為的遺傳影響作用都非常小，要比我們預計的小得多，而且這種突變的數量又要比我們預計的多很多，所以我們很難發現這些數量眾多、但是作用卻又微不足道的遺傳突變。

　　可是Rietveld等人的研究卻有了一些收獲，給我們提供了一些答案。他們發現，與學業成就(在這里主要使用受教育年限和是否完成了大學學業來進行衡量)有關的那些突變，每一個突變的影響作用都非常小。這些突變的影響作用要比對生理性狀的影響小得多，只有在檢測樣本非常大(在這次研究工作中共計對 12.6萬人進行了分析)的情況下才能夠發現這些突變的影響作用。其中影響作用最大的突變的效力也只有0.02%，而對身高有影響的突變的影響效力約為 0.4%，對體重有影響的突變的影響效力約為0.3%，相比之下整整相差了一個數量級。可是單單這一個發現還不足以解釋所有這些突變的總體影響效力。所以，進行另外一種觀察試驗就顯得尤為重要了。

　　我們假設只有10個遺傳位點與學業成就有關，并且這10個位點的信號在全基因組關聯研究中也都是列在前十位的，而且我們還假設每一個位點的影響作用都是最大的，即能夠達到0.02%.那么如果將這10個位點的信號全都考慮在內，將它們看作一個整體的預測因子，這個預測因子對學業成就的影響力會有多大呢?其實這就是所謂的多基因評分法(polygenic score method)。如果我們選出的這10個位點都是真正有作用的位點，那么它們的整體作用效力就應該是10×0.02，即能夠達到0.2%.如果將這個數字放大，假設有成百上千、或者更多的位點都發揮了作用，那么它們的作用效力就非常大了，足以解釋遺傳對行為性狀的影響作用。可是如果真的只有10個位點有作用，那么其實起不到任何實質性的影響，不過會綜合其它位點的作用。正如Rietveld等人發現的那樣，參與發揮作用的突變的數量越多，那么對作用結果的預測就會越準確。這也就是說學業成就似乎真的是一種受多基因影響的性狀。

　　可是這些位點的影響作用為什么會這么小呢?是因為我們的行為學檢測手段太差，檢測不到真正的影響作用嗎?Rietveld等人的工作在某種程度上已經證實了這一點。Rietveld他們認為，如果能夠充分利用各種表型檢測手段，比如受教育年限等，那么全基因組關聯研究也許還能發揮一點作用，幫助我們找到與更廣泛的社交關聯作用有關的基因。然后可以結合其它一些相關的信息，哪怕是還不太確定的信息，對這些基因進行更進一步的分析。

　　全基因組研究在發現候選基因中所使用的方法是有其實際意義的。實際上，我們已經發現吸煙的程度與15號染色體長臂的突變有關，這就是通過對大量人群的吸煙數量進行調查發現的。我們可以對這種表型進行非常精確的檢測，但是對煙草的實際暴露量等指標就只能進行非定量的檢測了，這主要是因為每個人吸煙的程度和方式都有所不同，比如有的人會把煙深深的吸到肺里，還有的人喜歡把煙一直抽完，一點都不剩。由于尼古丁的消費量是最有可能受到遺傳因素影響的，所以很多直接檢測尼古丁的手段就可以比較精確的檢測出遺傳因素的影響作用，而且還可以同時闡明其中可能存在的關聯機制。

　　受教育年限這個指標讓Rietveld等人切身感受到了尋找合適的性狀檢測手段的重要性，對于學業成就這種性狀，我們可以有很多的檢測方法，有時做一個簡短的問卷調查就完了，有時又會做一番非常詳細的評估。不過也沒有證據證明，使用比較粗略的檢測手段檢出的遺傳影響效力就要比使用精確的檢測手段時更弱。雖然香煙消費量是一個比較可靠的衡量指標，可是這還是不能準確地反映出實際的煙草(尼古丁)暴露量。同樣，受教育年限也是一個比較精確的衡量指標，可是即便是都在學校里，受教育年限全都一樣，每個人的學業成就也是不一樣的。在Rietveld的研究中還是存在這個問題，即究竟應該選擇哪個檢測指標進行研究?看起來我們好像的確是發現了一些蛛絲馬跡，但是后面還有更多的工作需要開展。行為表型的模糊本質就決定了這注定不是一項容易開展的工作，其難度要遠遠超過尋找與吸煙量有關的遺傳突變。

　　根據Rietveld的研究，我們可以認為學業成就和受教育年限可能能夠部分地反映一個人的智力水平，那些智商高的人在學校里的表現通常也的確是要好一些。那么Rietveld的研究是不是第一個成功地研究智商遺傳基礎的案例呢?這肯定又會引起新一輪的爭論。