2017年10月20日Science期刊精華

　　本周又有一期新的Science期刊（2017年10月20日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

　　1.Science：揭示天然的多反應性IgA識別微生物群機制

　　doi:10.1126/science.aan6619

　　免疫球蛋白A（IgA）是一種最為豐富的哺乳動物抗體類型。在穩態下，80%以上的分泌抗體的漿細胞產生IgA。IgA在腸道粘膜等屏障表面上特別豐富，在那里，它與先天性的調節物（包括粘液和抗菌肽）一道組成第一道防線。IgA被認為包被著駐留在腸道中的共生微生物群（commensal microbiota），并且抵抗腸道病原菌。IgA反應是在正常的穩態條件下發生的，而且在諸如派爾集合淋巴結（Peyer’s patches）之類的粘膜相關淋巴組織中參與T細胞依賴性的和T細胞不依賴性的分化通路。然而，盡管穩態IgA（homeostatic IgA）是大量存在的，但是它的反應特異性長期以來卻是未知的。

　　為了闡明穩態IgA的特異性和起源，來自美國芝加哥大學的研究人員對來自小鼠IgA漿細胞和不同來源的其他B細胞群體的單克隆抗體（mAb）進行無偏差地、大規模地克隆和描述。所有的抗體都與一種IgG1亞型進行重組表達，以便在不依賴于它們的單體或多聚體性質的情形下比較它們的反應性。

　　從這個描述中，這些研究人員取得以下幾項發現：（1）微生物群反應性抗體和多反應性抗體在所有初始B細胞（na?ve B cell）群體中天然地產生，但是在分泌IgA的漿細胞（即IgA漿細胞）中顯著地富集。（2）來自初始B細胞和IgA漿細胞的微生物群反應性抗體和多反應性抗體對一種廣泛但又明確的微生物群亞群表現出類似的結合模式。這種亞群包括變形菌門（Proteobacteria）的很多成員，但是基本上排除了擬桿菌（Bacteroidetes）和厚壁菌（Firmicutes），即結腸中主要的細菌門。令人關注的是，之前已被證實經常是多反應性的抗流感病毒廣泛中和抗體也經常是微生物群反應性的，而且表現出類似于IgA的結合模式。因此，這些微生物群反應性模式似乎是多反應性抗體的一種通用性質。（3）這些微生物群反應性IgA和多反應性IgA庫是通過一種基本上不依賴于T細胞的促進體細胞高頻突變的機制產生的。相反，在派爾集合淋巴結中，天然的微生物群反應性再循環初始B細胞和多反應性再循環初始B細胞經選擇后變成IgA漿細胞。盡管一些抗體隨后發生體細胞突變，但是這些突變并沒有顯著地改變它們的反應性。（4）微生物群反應性IgA和多反應性IgA的分化是不依賴于微生物群或外源性食物抗原發生的。對無菌小鼠和喂食一種不含有抗原的食物的無菌小鼠的分析結果表明微生物群反應性IgA漿細胞和多反應性IgA漿細胞是自然出現的，即便在沒有外源性抗原的情形下，也是如此。

　　2.Science：重磅！揭示腎上腺素能神經促進前列腺癌產生機制

　　doi:10.1126/science.aah5072； doi:10.1126/science.aaq0365

　　在一項新的研究中，來自美國阿爾伯特-愛因斯坦醫學院的研究人員報道某些神經通過啟動一種導致腫瘤血管增殖的開關來維持前列腺癌生長。他們早前的首次提出神經促進前列腺癌產生的研究促使他們開展一項探索性研究來測試β受體阻滯劑（經常用來治療高血壓）是否能夠殺死經確診患上前列腺癌的男性體內的癌細胞。相關研究結果發表在2017年10月20日的Science期刊上，論文標題為“Adrenergic nerves activate an angio-metabolic switch in prostate cancer”。

　　在當前的這項研究中，這些研究人員利用一種前列腺癌小鼠模型來確定結締組織內的神經如何促進前列腺瘤生長。在神經纖維釋放出去甲腎上腺素之后，這種激素結合位于血管內表面的內皮細胞上的受體。他們發現與這些受體的結合會啟動一種“血管-代謝開關（angio-metabolic switch）”，從而改變細胞代謝葡萄糖的方式。為了制造新的血管，通常利用氧化磷酸化從葡萄糖中獲取能量的內皮細胞如今幾乎完全依賴于糖酵解。利用糖酵解代謝葡萄糖是之前在癌細胞中觀察到的一種現象。

　　為了證實去甲腎上腺素在啟動這種代謝開關中的作用，這些研究人員在他們的小鼠模型中剔除了一個編碼血管內皮細胞表面上的去甲腎上腺素受體的基因，從而清除了去甲腎上腺素的結合靶標。他們隨后觀察到缺乏這種受體的內皮細胞利用氧化磷酸化而不是糖酵解代謝葡萄糖。因此，新血管的形成受到抑制。

　　3.Science：發現口腔細菌促進腸道疾病產生

　　doi:10.1126/science.aan4526； doi:10.1126/science.aap9298

　　在一項新的研究中，來自美國、日本、以色列、埃及和新加坡的研究人員發現一些證據，表明某些口腔細菌可能導致或加劇腸道疾病。他們在一篇發表在2017年10月20日的Science期刊上的論文中描述了對將在人口腔中發現的細菌導入到小鼠模型腸道內的影響的測試結果。中國科學院免疫學家曹雪濤（Xuetao Cao）院士針對這項研究在同期Science期刊上發表一篇觀點類型的論文，提出這項研究可能有朝一日導致人們開發出治療常見的腸道疾病的新療法。

　　這些研究人員報道，他們開展這項研究的起因在于他們中的一些成員注意到患有這三種主要的腸道疾病類型之一的患者在其糞便中具有高于正常水平的口腔細菌。因猜測其中可能存在一種關聯性，他們開展幾項實驗以便有助他們更多地了解這兩者之間存在的關聯性。

　　在第一項實驗中，這些研究人員將來自克羅恩病患者的唾液移植到具有無菌的腸道微生物組的小鼠腸道中。他們發現在一些情形下，這會導致腸道炎癥。更仔細的觀察表明導致這種炎癥的細菌是肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae），即一種常見于在人口腔中但很少存在于腸道中的菌株。在另一項實驗中，這些研究人員將這種細菌直接導入到健康小鼠的腸道中，結果發現這并不會導致任何問題。當導入克雷伯氏菌（Klebsiella）時，讓這些小鼠服用抵抗克雷伯氏菌的抗生素再次會導致腸道炎癥。利用來自結腸炎患者的唾液開展的實驗也會產生類似的結果。

　　4.Science：首次解析出多巴胺受體D4的高分辨率結構

　　doi:10.1126/science.aan5468

　　很多抗精神藥物通過結合到大腦中的多巴胺受體分子上發揮作用。作為一種神經遞質和化學信號，多巴胺在我們的經歷如何影響我們的行為中發揮著至關重要的作用。但是鑒于科學家們仍然不能夠理解腦細胞表面上的多種多巴胺受體之間的差異，這些藥物中的大多數會導致“混亂”：它們結合到多種不同的多巴胺受體分子上，從而導致嚴重的副作用，如運動障礙和病理性賭博。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校、斯坦福大學和加州大學舊金山分校的研究人員解析出一種被稱作D4的特定多巴胺受體的高分辨率晶體結構，這種分辨率是迄今為止解析出的任何其他的多巴胺受體、血清素受體和腎上腺素受體結構中最高的。這一發現允許他們設計一種新的緊密地結合到D4受體上但不會結合到他們測試的其他320種受體上的化合物。相關研究結果發表在2017年10月20日的Science期刊上，論文標題為“D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists”。論文通信作者為北卡羅來納大學教堂山分校的Sheng Wang、Daniel Wacker和Bryan L. Roth，以及加州大學舊金山分校的Brian K. Shoichet。

　　為了解析出D4受體的高分辨率結構，這些研究人員在三年多的時間里開展一系列實驗讓它形成結晶。他們讓D4受體分子溶解于基于水的緩沖液中，隨后緩慢地移除水分。隨后，為了確保它們是完全靜止的以便對它們進行成像，他們采用了多種實驗技巧，從而在非常合適的條件下仔細地移除水分，直到它們緊緊地擠在一起形成晶體，接著利用X射線轟擊形成的晶體。結果就是獲得迄今為止第一張超高分辨率的結合到抗精神病藥物奈莫必利（nemonapride）上的D4受體的結構圖。

　　接著，這些研究人員利用這種新的高分辨率結構和他們開發的計算建模程序，對60萬種化合物進行虛擬評估。一旦鑒定出10種候選化合物很可能是D4受體的結合物，他們就在實驗室中對它們進行實驗測試。

　　他們發現這10種化合物中的兩種結合到D4受體上，但是這種結合相對較為松弛。以這兩種化合物為起始點，他們經過反復實驗，設計和測試了幾十種新的可能更加緊密地結合到D4受體上的化合物。

　　最終，通過調整化學鍵和離子相互作用，以及添加新的化學基團，這些研究人員鑒定出一種化合物UCSF924，計算機模擬結果表明它能夠非常緊密地結合到D4受體上。當在實驗室對這種化合物進行測試時，他們證實相比于初始的化合物，它能夠結合到D4受體上的強度增加了1000倍。

　　5.Science：解析出人LAMTOR復合物的晶體結構

　　doi:10.1126/science.aao1583

　　LAMTOR（由late endosomal/lysosomal adaptor、MAPK和mTOR組成）復合物，也被稱作Ragulator，控制著溶酶體表面上的mTORC1復合物活性。作為一種對來自生長因子受體和營養物可獲得性的輸入與代謝、細胞生長和分化進行協調的信號中樞，mTORC1復合物獲得了大量關注。Mariana E. G. de Araujo等人報道了在溶酶體膜上協助組裝mTORC1的LAMTOR（或者說“Ragulator”）復合物的晶體結構。結構和功能研究揭示出LAMTOR1纏繞在其他的亞基周圍，讓它們保持在原位，并且與這種復合物中的Rag鳥苷三磷酸酶相互作用。

　　6.Science：長期的空間記憶依賴于聯絡皮層和海馬體中的振蕩波紋之間的偶聯

　　doi:10.1126/science.aan6203

　　外顯記憶（Explicit memory）形成涉及將來自海馬體的快速編碼的信息轉移到聯絡皮層（association cortex）的長期儲存位點中。Dion Khodagholy等人開發出一種微電極系統用于同時大規模地電生理監測大鼠新皮層中的多個位點。他們僅在聯絡皮層中觀察到離散的被稱作波紋（ripples）的高頻新皮層振蕩。這些皮層波紋與海馬體波紋具有很多共同之處。海馬體波紋與后頂葉皮層（posterior parietal cortex）中的皮層波紋偶聯在一起，其中后頂葉皮層是一種與空間記憶相關的聯絡皮層區域。在誘導依賴于海馬體的長期空間記憶產生之后，這種偶聯在睡眠期間增加了。

　　7.Science：揭示硫辛酰合酶（LipA）的催化機制

　　doi:10.1126/science.aan4574； doi:10.1126/science.aap9299

　　硫辛酸（lipoic acid）是一種含硫的八碳脂肪酸，在硫辛酰合酶（lipoyl synthase, LipA）的作用下，它的兩個碳原子上附加著硫原子。LipA中的一個輔助性的[4Fe-4S]簇提供硫原子。Erin L. McCarthy和Squire J. Booker證實在大腸桿菌中，這個輔助性的[4Fe-4S]簇是通過鐵硫簇載體蛋白NfuA而恢復到原狀。這發生得如此之快以至于LipA能夠在硫辛酸生物合成的最后一個步驟中催化性地發揮作用。

　　8.Science：分類學限制的基因導致Rhagovelia昆蟲適應新的環境

　　doi:10.1126/science.aan2748

　　存在密切親緣關系的有機體的基因組是類似的，但是含有導致不同的表型和生活方式產生的變異。進化創新（evolutionary innovation）如昆蟲翅膀和鳥類羽毛的起源對進化生物學提出了挑戰，這是因為這些從頭出現的復雜性狀不能夠輕易地通過自然選擇加以解釋。水上行走的Rhagovelia昆蟲在它的中足表面上進化出一個推動性翼片（propelling fan），這與它在快速流動的溪水表面上的生活相關聯。M. Emília Santos等人發現geisha和mother-of-geisha基因引起翼片發育和進化，而且這種進化創新對Rhagovelia昆蟲適應它的環境是至關重要的。因此，分類學限制的基因（taxon-restricted gene）能夠直接導致分類學限制的新性狀，從而允許適應之前未開發的生態位（ecological niche）。

　　9.Science：近期的自然選擇導致英國大山雀進化出更長的鳥嘴

　　doi:10.1126/science.aal3298

　　很多研究已發現證據表明在對環境變化作出的反應中發生快速進化。在大多數情況下，人們已提出哪些性狀可能事先作出最強的反應。Mirte Bosse等人利用含有一種選擇標記的基因組區域鑒定出發生變化的性狀。在英國的大山雀（Parus major）中，攜帶選擇標記的基因組區域總是包含有與鳥嘴生長相關的基因。事實上，英國鳥類不僅具有更長的鳥嘴，而且這些更長的鳥嘴與增加的健康相關聯。這些變化可能反映了過去幾十年里國內花園鳥類飼養者的增加。