2018年生物領域獲獎專題盤點

　　2018年即將過去，年末為大家獻上本年度生物領域獲獎專題盤點，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. “諾獎風向標”榜單揭曉 4名科學家榮獲2018拉斯克獎

　　拉斯克獎是全球最為著名的醫學類獎項之一，也有“諾貝爾風向標”之稱。這是因為在諸多拉斯克獎得主中，已有87人獲得了諾貝爾獎。2015年諾貝爾生理學或醫學獎得主屠呦呦研究員，就曾在2011年摘得拉斯克臨床醫學研究獎。

　　9月12日，拉斯克基金會宣布將2018年的拉斯克獎授予4名科學家，以表彰他們在醫學上做出的卓越貢獻。

　　拉斯克基礎醫學研究獎

　　今年的拉斯克基礎醫學研究獎授予了C. David Allis教授與Michael Grunstein教授，他們在組蛋白的研究上帶來了開拓性的突破。我們知道，DNA是一類很長的分子。如果將一條DNA拉直，它可以長達近2米！而組蛋白能協助這一長條分子的纏繞，將它塞進細胞里。長久以來，人們認為組蛋白只是維持DNA的結構，但這兩名科學家的研究卻表明，組蛋白在控制基因的開啟與關閉上，起到了極為重要的作用。這也讓不同的細胞得以執行其獨有的功能。盡管他們的研究隸屬于基礎科學范疇，他們的發現卻為臨床醫學帶來了深遠的影響。藥明康德合作伙伴默沙東帶來的Zolinza，就是一款基于這個發現才問世的抗癌藥。

　　“這些發現催生了一個全新的人類療法領域，這是對我們的極好獎勵。” Allis教授說道。

　　“所有人都在研究基因活性，而我卻想研究基因的包裝材料，” Grunstein教授說：“我不想跟隨大流，前往所有人都在前去的方向。”

　　拉斯克臨床醫學研究獎

　　今年的拉斯克臨床醫學研究獎授予了John B. Glen博士。他是拉斯克獎過去73年以來第二位獲獎的獸醫。他發現并研發了藥物異丙酚（propofol），它現在是世界上最廣泛使用的麻醉誘導藥物之一。在上世紀70年代，硫噴妥鈉（thiopentone）是當時廣泛使用的一種麻醉劑，它雖然能夠讓患者快速昏迷，但是當他們醒來后往往意志不是很清醒。Glen博士在阿斯利康（AstraZeneca）公司工作時發現，該公司已有的藥物異丙酚不但麻醉效果和硫噴妥鈉相同，而且可以讓患者很快從麻醉狀態中醒來，并且沒有硫噴妥鈉的副作用。異丙酚于1986年在英國獲得批準。這一麻醉劑隨后被上億名患者使用。它被認為是推動門診手術迅速擴展的首要原因，因為患者在接受麻醉之后可以迅速恢復日常生活。

　　 “我非常高興異丙酚能夠得到如此廣泛的應用。”Glen博士說。

　　拉斯克醫學科學特殊成就獎

　　今年的拉斯克醫學科學特殊成就獎授予了Joan Argetsinger Steitz博士。她不但在RNA生物學領域有突出的貢獻，而且是鼓勵女性參與科學工作的先鋒。

　　當Steitz博士在上世紀60年代初開始她的科學生涯時，在科學領域沒有多少女科學家。她最希望的就是能夠因為自己對科學的貢獻而受到同行們的尊重。而40多年后，她不但在耶魯大學擁有自己的實驗室，在RNA生物學方面做出了突出的發現，而且成為引領女性科學家在科學領域工作的先鋒。她在2007年發布的美國國家科學院的報告中，詳細列出了最大化女性在學術科學和工程學中的潛力應該采取的步驟。她發表過很多演講，鼓勵更多女性從事科學工作。同時，作為一名出色的導師，她已經培訓過接近200名學生和博士后。“我只是想幫助女性和其它少數群體實現他們的潛能。”Steitz博士說。

　　這些科學家的靈感與努力，為人類醫學帶來了重要影響。我們再次祝賀這四名科學家。拉斯克獎的榮譽，是對他們成就的最好認可！

2. 2018年諾貝爾化學獎深度解讀！

　　北京時間10月3日下午17：30，2018年諾貝爾化學獎揭曉，來自美國加州理工學院的研究者弗朗西絲-阿諾德（Frances H. Arnoid）、美國密蘇里大學的研究者喬治-史密斯（George P. Smith）和英國劍橋大學的研究者格雷戈里-溫特（Sir Gregory P. Winter）共同獲得此獎；其中弗朗西絲-阿諾德因研究酶的定向進化分享一半獎金。喬治-史密斯和格雷戈里-溫特因研究肽類和抗體的噬菌體展示技術而共享另一半獎金。

　　多年來，弗朗西絲-阿諾德嘗試對一種名為枯草桿菌蛋白酶（subtilisin）的酶類進行改造，以便使其能夠在有機溶劑（DMF，二甲基甲酰胺）中工作，而不是在水溶液中催化化學反應，如今她對酶類的遺傳代碼進行隨機改變，隨后將這些突變基因引入到細菌重視起能夠產生數千種不同突變形式的枯草桿菌蛋白酶。

　　在此之后，研究者所面臨的挑戰就是找出在有機溶劑中哪種突變體表現出的效果最好，在進化過程中我們討論的是生存，而在定向進化中這一階段則被稱之為選擇階段。研究者利用枯草桿菌蛋白酶來破碎牛奶中的酪蛋白，隨后她在35% DMF的溶劑中選擇出了能最有效破碎酪蛋白的枯草桿菌蛋白酶突變形式，緊接著弗朗西絲-阿諾德在枯草桿菌蛋白酶中引入了新一輪的隨機突變，從而衍生出了能在DMF中表現更好的突變體。

　　自20世紀90年代初期以來，DNA技術就被重新進行了改裝從而就使得用于定向進化的方法成倍地增加了。弗朗西絲-阿諾德在這些研究中處于領先地位，如果她的實驗室中產生的酶類能催化自然界中根本不存在的化學反應，從而產生全新的材料。她定制的酶類也成為了制造各種物質的重要工具，比如藥品等；隨著化學反應的加速，其所產生的副產品也會較少，而且在某些情況下還可能會排除傳統化學反應所需要的重金屬，這樣就大大減少了對環境的影響。

　　下面讓我們說一下本屆諾貝爾化學獎的第二部分，研究者們通過定向進化的方法直接開發出了特殊的藥物，其能幫助中和毒素，抵御自身免疫性疾病的進展，有時候甚至還能治療轉移性癌癥，這是一種特殊的噬菌體展示技術所帶來的成果。

　　噬菌體本質上很簡單，其是由被蛋白質包裹的小片段遺傳物質組成，當其繁殖時常常會將遺傳物質注入到細菌中來劫持細菌的新陳代謝，隨后細菌就會產生新的噬菌體遺傳物質和蛋白質，隨后就會形成新的噬菌體。喬治-史密斯認為，研究人員應該利用噬菌體的簡單結構來尋找編碼已知蛋白質的未知基因，此時研究人員已經建立了大型的分子文庫，其中包含了大量未知的基因片段，喬治-史密斯表示，這些未知的基因片段能夠與噬菌體膠囊中編碼蛋白的基因結合在一起，當產生新的噬菌體時，來自未知基因特殊蛋白質最終就會作為膠囊蛋白的一部分出現在噬菌體表面。而這將會導致表面攜帶不同蛋白質的噬菌體混合在一起，隨后研究者喬治-史密斯就假設研究人員能夠使用抗體來發現攜帶多種已知蛋白質的噬菌體，而抗體的功能類似于目標導彈，其能夠有效識別并且以非常精確的方式結合到單一蛋白質上，如果研究人員在混合噬菌體中捕捉到了某些東西，而且他們知道這種抗體能夠吸附到了一種已知的蛋白質上，那么作為一種副產物，研究人員就能夠得到這種蛋白質的未知基因。

　　1985年，喬治-史密斯就證明了這種方法是可行的，隨后他制造出了一種能在表面攜帶肽類蛋白的噬菌體，利用這種抗體，研究者就能從許多混合的噬菌體液體中提取出其所構建的噬菌體。

　　研究者Greg Winter表示，他可以在抗體的定向進化中利用噬菌體展示技術，隨后他構建了能夠攜帶數十億種抗體分子的噬菌體文庫，在該文庫中，研究者就能夠篩選出吸附不同靶點蛋白的抗體；隨后研究者隨機改變了第一代抗體并創建了一種新的抗體文庫，結果發現該文庫中的抗體對目標具有更強的吸附能力，比如，1994年研究者就利用該方法開發了一種抗體，這種抗體能以較高的特異性吸附到癌細胞上。

　　2018年諾貝爾化學獎得主所發明的方法正在國際上不斷發展，這或將能推動更為綠色的化學工業，幫助開發新型材料，制造可持續的生物燃料，幫助減輕人類疾病且拯救生命；酶類的定向進化和噬菌體抗體展示技術也讓三位科學家們為人類的健康做出了應有的貢獻，并為化學研究領域的革命奠定了堅實的基礎

3. 諾貝爾生理學或醫學獎：松開免疫系統的抗癌剎車

　　在美國得克薩斯大學ＭＤ安德森癌癥研究中心官網上，有幾個黑體大字概括了新晉諾貝爾生理學或醫學獎得主詹姆斯·艾利森對癌癥治療作出的貢獻：“規則改變者”。

　　在日本京都大學官網上，可以看到今年另一名生理學或醫學獎得主本庶佑的獲獎感言：一開始以為只是“純粹的基礎性科學研究”，直到這帶來切實療法并聽到患者的積極反饋時，“才認識到我所做工作的真正意義”。

　　瑞典卡羅琳醫學院１０月１日宣布，將２０１８年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑，以表彰他們在癌癥免疫治療方面所作出的開創性貢獻。

　　評獎委員會介紹，兩名科學家“松開”了人體的抗癌“剎車”，讓免疫系統能全力對抗癌細胞，“現在已徹底改變了癌癥療法”。

　　長期以來，癌癥一直幾乎相當于絕癥的代名詞。傳統治療包括外科手術切除、放射治療、化學治療等，前列腺癌激素療法、化學療法、白血病骨髓移植療法之前曾獲得過諾貝爾獎。但是，癌癥尤其晚期癌癥依然是難治之癥，迫切需要研發新的抗癌策略。

　　1９世紀末２０世紀初，一種調動人體免疫系統攻擊腫瘤細胞的新思路在醫學界出現。科學家曾嘗試用細菌感染患者來激發免疫系統，但效果有限，只有一種相關方法今天還在用于治療膀胱癌。

　　改變出現在２０世紀９０年代。當時人們發現，人體內有一些蛋白質會促進或抑制免疫系統發揮作用。如果把免疫系統比作一輛汽車，觸發全面免疫反應的蛋白質就是油門，而抑制免疫反應的蛋白質就是剎車。

　　艾利森的主要工作就是在實驗室里對一種名為ＣＴＬＡ－４的蛋白質進行了深入分析，當時他和多名科學家都觀察到ＣＴＬＡ－４能對與人體免疫Ｔ細胞起到“剎車”作用。

　　與其他研究人員將這一機制作為自體免疫疾病治療標靶不同，艾利森設想，如果“阻擊”ＣＴＬＡ－４，那么Ｔ細胞受到的束縛是否會被解除，進而全力對抗腫瘤細胞呢？隨后，他利用小鼠實驗證實了這一設想，并逐步發展成可應用于人體的新療法。

　　２０１０年公布的一項臨床試驗結果表明，接受ＣＴＬＡ－４抗體治療的黑色素瘤患者平均存活了１０個月，比沒有接受這一治療的患者延長了４個月。這是第一個可以延長黑色素瘤患者生存期的療法，醫學界為之震驚。

　　幾乎與艾利森同時期，本庶佑發現了Ｔ細胞上的另一個“剎車”分子ＰＤ－１。在２０１２年進行的一項臨床試驗中，基于抑制ＰＤ－１的新方法被用于不同類型癌癥病患的治療，效果非常好，好幾名轉移性癌癥患者的病情獲得長期緩解甚至治愈跡象，而轉移性癌癥此前被認為基本無法治療。

　　從累積的臨床試驗結果來看，ＰＤ－１阻斷療法已被證明更為有效，尤其是在治療肺癌、腎癌和黑色素瘤方面。一些新研究進一步指出，針對ＣＴＬＡ－４與ＰＤ－１的聯合治療或許能夠帶來更好的效果，這已在黑色素瘤患者身上有所體現。相關臨床試驗目前正在開展中。

　　人類對抗癌癥之路依然漫長而崎嶇。兩名獲獎者所取得的突破打開了一扇新的大門，讓人們了解到，癌癥的一個重要解決方案或許就隱藏在我們自己的身體中。

　　“癌癥一直是世界范圍內的重大問題，因此我們對有關這一疾病的發現會給予很大關注，”諾貝爾生理學或醫學獎評獎委員會秘書托馬斯·佩爾曼在接受新華社記者采訪時說，“下一步的發展非常讓人振奮，無論是基礎研究還是臨床研究，這是非常新的療法。我們將慢慢看到這些新方法與傳統治療方法結合會帶來怎樣的療效。

4. 華人女科學家曹穎教授獲2018麥克阿瑟天才獎

　　近日，麥克阿瑟獎（MacArthur Fellows）公布了2018年的獲獎者名單，我們很高興地看到華人女科學家曹穎（Doris Tsao）教授入選榜單。這名神經科學家的突破性工作，讓我們更好地了解靈長類動物大腦如何感知這個視覺世界。

　　麥克阿瑟獎又被稱為“麥克阿瑟天才獎”，獲獎者需具有卓越的創造力，并能通過一系列重要成就影響未來。今年一共有25位來自藝術和科學等領域的杰出人才獲此殊榮。麥克阿瑟獎委員會指出，他們的卓越創造力讓所有人都充滿希望。

　　曹穎教授任職于加州理工學院，同時也是HHMI研究員。她利用大腦成像技術、電生理技術、以及數學模型，來研究神經科學上的問題。她最為人所知的成就之一，就是揭示“大腦識別面部”背后的神經科學機理。

　　先前，神經科學家們也曾嘗試過解答這一問題。他們發現猴子的下顳葉皮質會在識別面部時有所反應，但這些信息太過粗糙，還不足以揭示細胞層面上的運作。在職業生涯的早期，曹穎教授利用fMRI技術，確認了在識別面部的過程中，會被選擇性激活的視覺皮層區域。在這個基礎上，她的團隊又找到了具體參與其中的神經元，以及其相互之間的關聯。

　　2017年，她的團隊發現，對于猴子的大腦來說，想要識別面部，只需要205個神經元。研究中，這支團隊表明不同的神經元能對不同的面部特征做出特殊的反應。比如有的神經元能識別兩眼之間的距離，有的神經元則可以識別發際線的高度。

　　基于這些發現，研究人員們心生了一個大膽的想法。如果我們精準地追蹤這些神經元的活性，能不能僅僅依靠大腦的電信號，反推出動物看到的人臉長啥樣？在去年的一篇《細胞》論文中，他們成功了！

　　正如許多人所說的那樣，曹穎教授的發現，讓我們在揭示大腦識別面部的神經科學機制上，又邁進了一大步。這對于理解大腦的其他功能，也有著重要的指導意義。

　　在文章最后，我們也再次祝賀曹穎教授獲得“麥克阿瑟天才獎”。考慮到這支團隊做出的突破性發現及其意義，這份榮譽實至名歸！

5. 莊小威，陳志堅等5位科學家獲2019“生命科學突破獎”

　　有“科學界奧斯卡”之稱的“科學突破獎”（Breakthrough Prize）揭曉了2019年獲獎名單。我們很高興看到，哈佛大學（Harvard University）的莊小威博士和德克薩斯大學西南醫學中心（UT Southwestern Medical Center）的陳志堅博士等5位科學家摘得“生命科學突破獎”（Breakthrough Prizes in Life Sciences）的桂冠。

　　科學突破獎是一項全球性的科學獎項，由谷歌共同創始人Sergey Brin、俄羅斯企業家Yuri Milner與Julia Milner夫婦、Facebook共同創始人Mark Zuckerberg和Priscilla Chan夫婦、23andMe共同創始人Anne Wojcicki、以及騰訊首席執行官馬化騰共同創立。在諸多企業家的資助下，科學突破獎的單項獎金高達300萬美元，為科學獎項之最。科學突破獎的創始人也希望能通過這一大獎，表彰全世界最頂尖的科學家們。

　　今年的5位獲得生命科學突破獎的科學家們在各自的領域，為理解生命系統，治療人類疾病做出了革命性的貢獻。

　　1. 莊小威

　　哈佛大學/HHMI

　　她開發的超分辨率成像技術突破了光學顯微技術的分辨率界限，揭示了細胞中隱藏的精密結構。

　　莊小威博士在哈佛大學的實驗室開發了超分辨率成像技術（STORM），打破了傳統顯微鏡因為光學衍射而出現的分辨率極限。這一技術讓以分子水平的分辨率觀察細胞內的分子互動成為可能，它能夠觀察到比一根發絲的寬度還要小10000倍的分子和細胞結構。使用STORM，莊小威的課題組發現了以前未知的細胞結構，例如在大腦神經元中的周期性膜骨架。

　　2. 陳志堅

　　德克薩斯大學西南醫學中心/HHMI

　　通過發現感知DNA的cGAS酶，他的研究揭示了DNA在細胞內部觸發免疫和自身免疫反應的機制。

　　T細胞和其它白細胞是免疫系統的前線戰士。生物化學家陳志堅博士的研究揭示了我們的先天免疫系統如何感知病原體的入侵并且激活免疫細胞。他的實驗室證明了入侵病原體帶來的DNA，或從細胞核中滲出的DNA，會被一種蛋白感知，而它最終會激活T細胞和白細胞。他現在的研究力圖駕馭這一機制來治療諸如癌癥等疾病，并且防止類似關節炎和狼瘡等自身免疫疾病的產生。

　　3-4. Frank Bennett和Adrian Krainer

　　Ionis Pharmaceuticals和冷泉港實驗室

　　他們開發了一種有效的反義寡核苷酸療法，可以治療兒童的脊髓性肌萎縮癥（SMA）。

　　SMA是一種罕見但是致命的遺傳病，它是導致嬰兒死亡的首要遺傳因素。藥理學家Frank Bennett博士和生物化學家Adrian Krainer博士基于對反義技術和RNA剪接過程的研究，開發了第一種治療SMA的療法nusinersen。它在2016年獲得FDA批準。他們的研究讓使用基因沉默這一新模式治療諸如帕金森病，阿茲海默病等其它疾病成為可能。

　　5. Angelika Amon

　　麻省理工學院/HHMI

　　她的研究揭示了由于染色體分離障礙導致的非整倍體現象的后果。

　　多出一條染色體可能造成如唐氏綜合征和流產等非常嚴重的結果。分子生物學家Angelika Amon博士的研究揭示了染色體數目的異常是如何引發細胞的應激反應，并且擾亂細胞的DNA錯誤修復系統，從而導致基因突變的迅速積累。她希望了解非整倍體的后果能夠幫助揭示癌癥進化并且發現治療癌癥的新靶點。

　　“生命科學突破獎的獲得者向我們展示了如何進行科學研究，”評選委員會主席Cori Bargmann博士說：“通過創造力，革新，持之以恒，和技術能力，他們中的每一個都帶來了以前難以想象的科學進展。”

6. 3款產品斬獲“醫藥界諾貝爾獎”—— 國際蓋倫獎

　　近日，“國際蓋倫獎”（Prix Galien International Award）揭曉了2018年的獲獎名單，兩款創新生物技術和醫藥產品，以及一項突破性醫學技術摘得殊榮。

　　帶來“國際蓋倫獎”的蓋倫基金會專注于扶植和表彰那些能夠改善人類健康的全球科學創新，其獎項素有“醫藥界諾貝爾獎”之稱，被公認為是醫藥和生物醫療行業的最高榮譽之一。今年10月，藥明康德合作伙伴Agios Pharmaceuticals與新基（Celgene）研發的突破性白血病新藥Idhifa，諾華和Kite帶來的兩款CAR-T療法，以及波士頓科學（Boston Scientific）公司帶來的左心耳關閉醫療器械Watchman贏得 “美國蓋倫獎”（Prix Galien USA Award）。

　　國際蓋倫獎最佳醫藥產品獎：Jardiance，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）

　　Jardiance（empagliflozin）是一款鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 (sodium-glucose co-transporter 2， SGLT2) 抑制劑。SGLT2是在腎小球中將葡萄糖重吸收回到血液中的主要轉運蛋白。通過抑制SGLT2的作用，empagliflozin能夠降低葡萄糖在腎臟的重吸收，讓更多葡萄糖通過尿液排出，從而降低血液中葡萄糖的水平。這款口服療法的特點在于它的作用機制與胰島素無關。2014年，這款創新療法獲得了美國FDA的批準上市。

　　國際蓋倫獎最佳生物技術產品獎：Spinraza，渤健（Biogen）

　　脊髓性肌萎縮癥（SMA）是由于在腦干和脊髓中運動神經元的丟失而導致的嚴重進行性肌肉萎縮和虛弱，最嚴重的患者甚至無法完成如呼吸和吞咽這些維持生命的最基本功能。SMA的病因是由于在SMN1基因中出現的基因變異，它們導致患者無法生成足夠的運動神經元生存（survival motor neuron，SMN）蛋白，而SMN蛋白對維持運動神經元的存活至關重要。在人體中存在著SMN1基因和SMN2基因，雖然兩個基因都能夠生成SMN蛋白，但是SMN2基因由于RNA剪接過程的變化通常表達的正常SMN蛋白數量很少。因此在SMN1基因功能失常后，SMN2基因表達的蛋白數量不足以彌補SMN1基因功能的缺失。

　　Spinraza是一款反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide， ASO）藥物。它通過與SMN2基因轉錄形成的mRNA相結合，改變RNA的剪接過程，從而增加正常SMN蛋白的表達量。因此，這一療法可以在SMN1基因失活的SMA患者身上增加正常SMN蛋白的水平，從而維持運動神經元的生存。這款新藥在2016年底獲得美國FDA批準上市，成為首款治療SMA的療法。

　　國際蓋倫獎醫療技術獎：Autotest VIH，AAZ-LMB

　　Autotest VIH是一種基于免疫層析技術的血檢。和糖尿病指尖采血類似，它只需在指尖上采取少量血液樣本，就可以從中檢測抗HIV-1和/或抗HIV-2抗體的存在，從而檢測受試者的HIV感染狀況。值得一提的是，這項血檢不需要任何復雜的材料或設備，所需的工具可以裝入一個便攜的小盒，因此可以在家自行使用，保護了使用者的隱私。

　　我們再次祝賀所有的獲獎者，也祝愿這些創新產品能夠為更多的患者造福。