2018年即將過去，年末為大家獻上生物谷本年度糖尿病專題盤點，希望讀者朋友們能夠喜歡。
DOI: 10.1038/s41586-018-0762-2
在一項新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學的研究人員發現了決定胰腺中未成熟細胞---即胰腺祖細胞（pancreatic progenitor）---命運的信號。他們發現在發育中的胰腺內部，這些胰腺祖細胞是高度遷移性的，它們的命運受到它們的周圍環境的影響：接觸特定的胞外基質組分決定著它們的最終命運。這一突破性發現將有助于利用干細胞產生的胰島β細胞治療1型糖尿病。相關研究結果于2018年11月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Mechanosignalling via integrins directs fate decisions of pancreatic progenitors”。論文通訊作者為哥本哈根大學諾和諾德基金會干細胞生物學中心常務董事Henrik Semb教授。論文第一作者為哥本哈根大學的Anant Mamidi和Christy Prawiro。
祖細胞類似于干細胞，這是因為它們能夠自我更新和分化為成熟的細胞類型。然而，相比于干細胞，它們的自我更新能力通常是有限的。在器官形成期間，祖細胞的動態行為使得很難研究它們。為了克服這個障礙，這些研究人員將源自人干細胞的胰腺祖細胞接種在散布著不同的基質蛋白的載玻片上。通過這種方法，他們能夠研究每個胰腺祖細胞在不影響相鄰細胞的情形下如何對它的周圍環境作出反應。令人吃驚的是，他們發現不同胞外基質組分之間的相互作用改變胰腺祖細胞內的機械力。這些機械力是由位于細胞外的胞外基質和位于細胞內部的肌動蛋白細胞骨架之間的相互作用產生的。
胰腺祖細胞能夠產生胰腺內分泌細胞和胰腺導管細胞（duct cell）。胰腺內分泌細胞包括胰腺中所有產生激素的細胞，比如位于胰島內部的產生胰島素的β細胞和產生胰高血糖素的α細胞，而胰腺導管細胞是位于胰腺導管內壁的上皮細胞。在這項新的研究中，這些研究人員發現接觸胞外基質層粘連蛋白（laminin）會減少細胞內的機械力，從而指導胰腺祖細胞產生胰腺內分泌細胞。反之，接觸纖連蛋白（fibronectin）會增加細胞內的械力，從而促進胰腺祖細胞產生胰腺導管細胞。
通過詳細分析胰腺祖細胞的分化機制，這些研究人員揭示了相應的信號通路的分子細節，這些研究結果對理解體內的胰腺發育具有生理學上的重要作用。Semb解釋道，“我們如今能夠利用靶向這個新鑒定出的機械信號通路中的特定組分的小分子抑制劑替換大量的根據經驗得出的物質，特別是這些物質在當前的細胞分化過程中的作用模式在很大程度上是未知的。”
通過這種新策略，產生胰島素的β細胞如今能夠利用人多能性干細胞更加經濟地和可靠地制造出來，以便在未來用于治療糖尿病。Semb說，“我們的發現開辟了新領域，這是因為它解釋了多能性祖細胞在器官形成過程中如何分化為不同的細胞類型。它還為我們提供了在實驗室中重建這個分化過程的方法，以便更精確地產生在諸如1型糖尿病和神經退行性疾病之類的嚴重疾病中丟失或遭受損傷的細胞，用于未來的細胞替換療法。”
DOI: 10.1038/s41596-018-0064-z
近日，一項刊登在國際雜志Nature Protocols上的研究報告中，來自厄勒布爾大學等機構的科學家們通過研究花費了10多年開發了一種新方法，該方法能研究腸道菌群代謝如何影響機體的健康；這種方法能用于代謝組學研究，即通過化學分析的方法來解析細胞代謝中數千種分子的詳細信息。
2016年發表在Nature雜志上的一篇研究報告中，研究人員就利用這種方法闡明了腸道菌群代謝和糖尿病發生之間的關聯；在這種新方法的幫助下，研究人員就能對來自一份血液樣本中的的2000種代謝產物進行分析，代謝產物是一種在機體代謝過程中形成的微型分子，包括氨基酸、脂質和糖類分子等。
研究者Tuulia Hyotylainen教授說道，收集數據是進行分析的重要一步，但卻并不總是像實際數據分析那樣需要那么多時間，而且收集到的大量數據還需要與生物學和醫學問題聯系起來。這項研究中，研究人員就對其工作方法進行了詳細描述，通常情況下，一篇科學論文的方法部分很難被其它研究人員所復制，特別是在具有大量數據的復雜研究中。科學方法和研究結果同樣重要，因此利用可靠的方法來得到高質量的數據也是非常重要的。
文章中，研究人員闡明了幼兒機體的代謝如何影響其后期機體對谷蛋白耐受性的影響，在個體嬰兒時期通過飲食接觸谷蛋白之前，研究人員就能夠觀察到其機體脂質代謝的變化，相關研究結果或能幫助理解個體機體對谷蛋白耐受的機制，并且開發出新型策略來預防這種疾病發生。
目前研究人員正在調查個體生命早期暴露于多種環境污染物與其患1型糖尿病風險之間的關聯；目前研究人員正在嘗試尋找可用于診斷多種疾病的特殊生物標志物，同時他們也非常感興趣研究機體腸道菌群到底會產生哪些代謝產物以及這些代謝產物如何影響機體的代謝能力。
最后研究者Matej Oresic表示，目前我們正在不斷改進整個分析鏈，即從取樣到數據分析的過程，這樣就能夠促進其他研究人員也使用這種方法開展相關研究。
Doi:10.1016/j.cell.2018.09.055.
近年來，腸道菌群（gut microbiota）與健康和幾種疾病的病情有關。然而，僅少數研究探究了發生變化的腸道菌群是否能夠直接影響疾病。
在一項新的研究中，來自瑞典哥德堡大學薩爾格倫斯卡學院的研究人員證實腸道菌群能夠影響細胞對胰島素作出反應的方式，因而能夠導致2型糖尿病。相關研究結果于2018年10月25日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1”。
這些研究人員發現初治（treatment-na?ve）的2型糖尿病患者的腸道菌群與組氨酸的不同代謝有關，其中組氨酸主要來源于飲食。這接著導致咪唑丙酸（imidazole propionate）形成。咪唑丙酸破壞細胞對胰島素作出反應的能力。因此，降低細菌產生的咪唑丙酸數量可能成為一種治療2型糖尿病患者的新方法。
論文通信作者、哥德堡大學分子醫學教授Fredrik B?ckhed說，“咪唑丙酸并不導致所有的2型糖尿病，但是我們提出的一種可行的假設是一部分2型糖尿病患者可能受益于通過改變他們的飲食或改變他們的腸道菌群來降低這種物質的水平。”
這項新的研究包括對從腸道到肝臟的血管中的各種物質進行分析。這些研究人員隨后鑒定出2型糖尿病患者中的咪唑丙酸濃度上升了。
通過使用糞便樣本，他們也能夠證實當添加組氨酸時，2型糖尿病患者的腸道菌群能夠產生咪唑丙酸，但在無糖尿病的對照受試者中未發現這種機制。
這項新的研究包括5名2型糖尿病患者和10名無糖尿病對照受試者。隨后，這些研究人員在一項涉及649人的大型研究中也證實了這一發現。他們接著研究了咪唑丙酸對葡萄糖代謝的影響，并發現這種分子通過直接激活蛋白p38γ來影響一種之前已知的與代謝相關疾病存在關聯的信號通路。
B?ckhed 說，“我們的研究結果清楚地展示了腸道菌群與飲食之間的這種相互作用對我們了解代謝在健康和疾病中的作用是非常重要的。它們還表明，來自不同人的腸道細菌可產生完全不同的物質，這些物質可能在體內具有非常特殊的作用。”
DOI:10.1016/j.cell.2018.09.050.
在一項新的研究中，加拿大和英國的研究人員發現一線抗2型糖尿病藥物二甲雙胍可能如何協助細胞更好地攝取和使用葡萄糖。他們的研究可能也解釋了二甲雙胍在預防包括癌癥在內的多種慢性疾病中存在著的其他潛在有益作用。相關研究結果于2018年10月25日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Changes of cell biochemical states are revealed in protein homomeric complex dynamics”。
為了證實二甲雙胍似乎讓細胞表現得好像缺乏必需的礦物質鐵，這些研究人員使用一種新方法來同時探測細胞中的所有生化過程如何對一種藥物的存在作出反應。他們發現二甲雙胍對細胞中的鐵分布具有全局影響，導致重要的生化過程發生變化。
讓這一發現成為可能的新技術是在論文主要作者、加拿大蒙特利爾大學生物化學教授Stephen Michnick的實驗室里開發的。Michnick說，“如果你想知道一種藥物或任何其他分子在體內的作用，那么你需要立即研究它在細胞中發生的一切。如今有幾種方法能夠做到這一點，但我們的稱為hdPCA的方法具有執行簡單、容易理解、非侵入性和廉價的優點；它幾乎可以在任何實驗室中完成。”該方法經部署后可快速地預測和確認一種藥物如何影響細胞并同時鑒定出當將這種藥物引入人體時可能具有的不利因素。
論文第一作者、蒙特利爾大學生物化學家Bram Stynen補充道，“我們選擇使用二甲雙胍，主要是因為它是一個有趣的測試用例，沒有明確的作用機制。二甲雙胍對鐵穩態（iron homeostasis）的影響是這項研究的成果之一。人們之前已猜測鐵代謝和糖尿病之間存在關聯，但是沒有人曾證實二甲雙胍在活細胞中發揮的特異性抗糖尿病作用與鐵穩態相關。”英國弗朗西斯-克里克研究所生物化學家Markus Ralser補充道，“這很有意義---葡萄糖代謝很可能是從鐵依賴性化學反應中進化出來的---這種化學關系在進化過程中沒有消失。”
還需要進一步開展細胞和動物研究，來確定二甲雙胍的鐵缺乏模擬效果對葡萄糖代謝的重要性，以及如何可能更好地利用這種機制來改善糖尿病治療。
DOI: 10.1038/s41467-018-05870-6
肥胖及其相關疾病，比如2型糖尿病和脂肪肝給全球公共衛生帶來了巨大的負擔，近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自辛辛那提兒童醫學中心的科學家們通過研究發現，阻斷小鼠肝臟中RNA沉默蛋白就能夠防止小鼠患上肥胖和糖尿病。
這項研究中，研究人員通過遺傳工程化剔除了小鼠肝臟中名為Ago2（Argonaute 2）的蛋白質，Ago2能夠控制細胞中RNA的沉默機制，從而影響機體的能量代謝；當Ago2對肝臟中的RNA沉默后，其就會減緩小鼠機體的代謝以及肝臟對高脂肪飲食的處理能力。當研究者剔除了小鼠肝臟中的Ago2后他們發現，這并不會給小鼠帶來毒性作用，但卻會穩定小鼠機體的能量代謝，這就能夠有效幫助抑制機體肥胖，并且有效預防小鼠患上糖尿病和脂肪肝等疾病，這些疾病會損害幫助機體有效排出有毒物質的重要器官的功能。
研究者Takahisa Nakamura博士說道，盡管這是一項基礎科學研究，但我們認為這對于未來在臨床中治療多種慢性代謝性疾病具有重要的轉化價值，比如糖尿病、脂肪肝和其它肥胖相關的疾病等，同時也能夠幫助研究人員尋找潛在的新型治療手段，幫助改變肥胖患者機體中的能量平衡并且幫助調節相關疾病的發展進程。
研究者表示，本文研究尚處于初級階段，相關研究結果仍然需要再實驗室模型中進行額外的研究和驗證，并且開發出一種實用的治療方法來在臨床狀況下抑制患者機體中的Ago2的功能。當研究人員對肝臟中基因表達水平和其分子靶點進行一系列篩查和分析后，他們鑒別出了Ago2蛋白，通過剔除對肝臟代謝非常關鍵的特定蛋白質后（比如AMPK），研究者分析了野生型小鼠和遺傳修飾小鼠進行高脂肪飲食所產生的變化。
最后研究者Nakamura表示，這項研究中我們鑒別出了Ago2在連接肝臟中蛋白質翻譯節點、能量產生和消耗節點以及AMPK活性表現上的關鍵角色，而這些事件出現干擾或被破壞或許是肥胖及其相關疾病發生的一個共同的特征。
最近一項臨床試驗表明半數的II型糖尿病患者在接受了減重干預療法之后癥狀得到了明顯的患者，相關結果發表在最近一期的《Cell Metabolism》雜志上。這一結果表明減重能夠提高胰腺Beta細胞的功能。由于此前研究認為II型糖尿病患者體內的胰島Beta細胞出現了不可逆的功能喪失，因此該研究是該領域的一項突破。
“這一發現對于未來的臨床研究以及治療具有深遠的影響”，該研究的作者，來自Newcastle大學的Roy Taylor說道：“目前我們對于II型糖尿病患者的早期治療手段包括藥物治療以及生活方式的改變，而我們的數據則表明通過大幅降低體重能夠有助于胰島細胞功能的康復”。
在這項研究中，作者通過對II性糖尿病患者進行減重干預療法。一年之后，一半左右的減肥成功的患者都出現了血糖水平好轉的趨勢。為了探究其中的原因，作者等人檢測了相關的代謝因子，例如肝臟脂肪含量，胰腺脂肪含量，甘油三酯血液濃度以及beta細胞功能等等。結果顯示，減重效果明顯的患者群體上述指標更低。
總之，這些接軌表明體重減輕能夠使得II型糖尿病患者的脂肪代謝趨于正常水平，快速的beta細胞缺失則會導致患者難以回到非糖尿病的狀態。
“這一發現表明II型糖尿病是可以緩解的，主要原因是胰腺beta細胞的重新分化。對于這一現象背后的機制還需要進一步的研究揭示”，作者們說道。
DOI: 10.7554/eLife.37816
根據一項最新發表在《eLife》上由紐約大學醫學院研究人員領導完成的研究，在兒童早期只服用一個療程的抗生素可能會增加患1型糖尿病的風險。
早期腸道微生物在塑造宿主免疫系統發育過程中發揮著關鍵作用。研究人員發現生命早期使用一個抗生素療程（1PAT）會加速雄性NOD老鼠患上1型糖尿病（T1D）。
這個單一的療程就會對腸道微生物產生深遠而持久的影響，導致盲腸、肝和血清代謝物的改變。同時暴露后對回腸、肝的染色質狀態及回腸基因表達的擾亂具有性別依賴性，會改變正常的成熟模式。總的信號改變包括控制固有免疫和適應性免疫的特殊基因的改變。
微生物分析顯示了四種微生物群，每種都可以加速或者防止T1D的誘發，而在一個網絡模型中，這些與回腸基因表達聯系在了一起。
因此，這個簡化的動物模型揭示了多種研究這種疾病的可能的通路：早期腸道微生物群體的擾亂導致了腸道反應的擾亂，從而加速并促進了T1D的發展。
doi:10.1038/s41591-018-0089-4
人胰腺中的β細胞產生胰島素來調節和維持最佳的血糖水平。當人免疫系統攻擊β細胞時， 1型糖尿病就會產生。一旦β細胞遭受破壞，人體產生胰島素的能力下降，導致血糖水平上升，并且讓人越來越依賴胰島素的外部注射。 2014年，美國阿拉巴馬大學綜合糖尿病研究中心主任Anath Shalev博士及其團隊已發現維拉帕米（verapamil）完全逆轉動物模型所患的1型糖尿病。基于此，他們想要在人體臨床試驗中測試這種藥物的效果。不過，維拉帕米并不是一種新藥。早在30多年前，維拉帕米就已被美國食品藥物管理局（FDA）批準用于治療高血壓。
如今，在一項新的研究中，Shalev團隊首次利用維拉帕米在人體中開展一項隨機的雙盲的安慰劑對照的臨床試驗，結果表明維拉帕米是一種安全有效的很有前景的治療1型糖尿病的藥物。這是糖尿病研究領域取得的一個突破性發現。相關研究結果于2018年7月9日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為“Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes”。
這項臨床試驗在1年的時間里監測了24名年齡在18至45歲之間的患者。11名患者（維拉帕米組）接受維拉帕米治療，13名患者（安慰劑組）接受安慰劑治療。所有的臨床試驗參與者在試驗開始后的三個月內被診斷為患有1型糖尿病，并且在整個研究期間繼續使用規定的胰島素泵治療。Shalev團隊監測了安慰劑組和維拉帕米組的每日總胰島素劑量、產生的胰島素數量、胰島素產生的百分比變化和血液HbA1C水平。此外，還記錄了這些患者經歷的低血糖事件次數，并且利用持續性血糖監測系統分析登記的每名患者處于健康血糖范圍內的時間百分比。
臨床結果表明維拉帕米會增強近期被診斷患有1型糖尿病的成年患者自身的β細胞功能和促進胰島素分泌，降低注射外部胰島素的需求和低血糖事件發生的次數。
雖然這項研究專門針對在試驗開始后三個月內被診斷出1型糖尿病的成年患者的研究結果，但是Shalev指出還需在未來開展長期研究來確定維拉帕米對1型糖尿病兒童患者和患上這種疾病超過三個月的患者的影響。此外，維拉帕米對2型糖尿病的影響尚未在前瞻性對照臨床試驗中進行過測試或研究；Shalev說，因此還需要開展研究來探究這種藥物對2型糖尿病產生積極影響的潛力。不過，在2型糖尿病小鼠模型和最近的流行病學研究中，維拉帕米的使用與更低的2型糖尿病風險和更好的血糖控制相關聯。
DOI: 10.1038/s41563-018-0106-5
在過去10年里，減肥外科醫生在開展減肥手術上取得了不斷的進步，減肥手術不僅能夠幫助有效逆轉肥胖，而且還能有效逆轉2型糖尿病的發生。盡管個體的生活質量和糖尿病癥狀得到了顯著改善，但尋求接受減肥手術的患者數量仍然很低，這就迫使研究人員開始尋找并開發一種微創型能有效逆轉2型糖尿病的新療法，同時還能為患者提供和減肥手術一樣的效益。
近日，一項刊登在國際雜志Nature Materials上的研究報告中，來自布萊根婦女醫院等機構的科學家們通過研究報告了他們進行的臨床前試驗結果，即給大鼠口服制劑來運輸一種特殊物質暫時覆蓋腸道組織從而抑制營養物質接觸近端腸粘膜，并且避免大鼠在餐后出現血糖飆升的風險。
研究者Jeff Karp表示，我們試圖開發一種藥片，當患者在飯前服用后可以短暫地包裹腸道組織，從而復制除手術后的效果；在過去幾十年里，我們一直在同外科同事一起研究這個想法，并且也開發出了一種能夠滿足臨床需要的重要材料。目前團隊成員正在著手開始尋找一種具有適合特性能夠吸附在小腸組織上的材料，在隨后幾個小時內這種材料就會分解，文章中，研究人員選擇了一種名為硫糖鋁的物質，其被FDA批準用來治療胃十二指腸潰瘍，隨后研究人員對這種物質進行改造使其成為一種新型材料能覆蓋到腸道內膜上，同時還需要胃酸激活，這種改造后的物質稱之為LuCI，其能被制成干粉包裹成膠囊。
這項研究中，研究人員利用工程化的方法開發出了一種具有良好粘附特性的藥片，其能夠吸附到臨床前動物模型的腸道內壁，當攝入幾小時后就能發揮分散效應。研究者指出，一旦進入大鼠腸道中，LuCI就能覆蓋腸道組織，形成一種薄薄的屏障，并且改變機體餐后的營養接觸，并且降低血糖反應；當進食后，血糖水平就會升高，而且會隨著時間延續維持較高水平，然而，當大鼠攝入LuCI一小時后其機體對葡萄糖的反應會降低47%，而且這種效應是短暫的，當攝入3小時候，這種效應就會完全消失。
目前研究人員正在調查短期和長期使用LuCI對糖尿病和肥胖嚙齒類動物模型所產生的效應，研究者還計劃推進一些試點研究來闡明，LuCI能夠運輸一些藥物，包括一些能直接作用于胃腸道的蛋白質等。最后研究者Tavakkoli說道，如今胃旁路手術是世界上研究最多且最好的外科手術之一，而且我們都知道其能給機體帶來諸多健康益處，包括血壓、睡眠呼吸暫停癥、特定類型癌癥等，同時胃旁路手術也是一種快速，并不依賴于體重的糖尿病治療手段，然而開發出一種能夠模擬手術效果的短暫涂層材料或許對于患者和醫療護理者而言都是一筆非常寶貴的財富。
DOI: 10.1016/j.cell.2018.04.013
據美國CDC數據顯示，如今在美國有2700多萬2型糖尿病患者，隨著人口老齡化的增加及過重和肥胖人群比例的不斷增加，2型糖尿病患者的數量還會一直增加。近日一項刊登在國際著名雜志Cell上的一篇研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究開發了一種潛在的方法，通過保護機體胰腺中的β細胞來有效治療糖尿病，胰腺中的β細胞能夠產生、儲存并且釋放胰島素，當其功能失調時就無法制造胰島素來控制機體的血糖水平，從而就會有害機體健康，甚至會誘發個體死亡。
文章中，研究人員利用維生素D實現了他們治療糖尿病的目標，他們對細胞模型和小鼠模型進行研究發現，維生素D能夠有效治療機體中損傷的β細胞，同時本文研究還提出了關于基因調節的新見解，或能用來開發治療諸如癌癥等其它疾病的新型療法。利用來自胚胎干細胞中的β細胞，研究人員鑒別出了一種名為iBRD9的化合物，該化合物能夠增強維生素D受體的激活，當其與維生素D結合時就能改善β細胞的存活率。
研究人員進行了一項篩選試驗來尋找能改善培養皿中β細胞存活率的特殊化合物，隨后他們在糖尿病小鼠模型中檢測了化合物iBRD9和結合維生素D的作用效果，結果表明，新型療法組合能夠將動物模型體內的葡萄糖水平調節至正常水平。研究者Zong Wei博士表示，開始研究時我們試圖闡明維生素D在β細胞中所扮演的關鍵角色，對糖尿病患者的流行病學調查數據顯示，血液中高水平的維生素D或與低風險的糖尿病直接相關，但我們并不清楚其背后所涉及的分子機制，我們很難單獨使用維生素來保護β細胞免受傷害，如今我們已經想到方法如何利用上述關聯來進行相關研究了。
維生素D和糖尿病風險之間的關聯背后所涉及的分子機制實際上與基因轉錄有關，即基因如何轉錄成為蛋白質，當將化合物iBRD9與維生素D相結合后就能特殊基因的表達水平要比疾病細胞中更多一些；研究者Michael Downes說道，激活維生素D受體的表達或能誘發基因的抗炎性功能，從而幫助細胞在壓力狀況下存活，而利用在實驗室中開發的特殊篩選系統，我們就能鑒別出關鍵的關節來促進維生素D通路的超級激活。
本文研究發現將會對科學家們后期的研究產生深遠的影響，研究者所鑒別出的特殊機制或能轉化成為臨床中開發新型療法的藥物靶點。最后研究者Ruth Yu補充道，本文研究中我們對糖尿病進行了研究，因為我們發現了一種關鍵的受體能幫助我們開發出任何療法來增強維生素D的效應。盡管研究人員當前使用的新型化合物似乎不會引發小鼠模型出現任何副作用，但在該療法進入臨床之前研究人員還需要進行更為深入的研究。
DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.015
UCLA的科學家們已經開發出了一種新技術可以尋找那些影響器官和組織 互相交流的荷爾蒙。這種新技術促使他們找到了在2型糖尿病、肥胖和心血管疾病中發揮關鍵作用的天然分子。
尤其是他們發現：1）兩種叫做“notum”和“載脂蛋白-5”可以提高身體燃燒脂肪的能力；2）載脂蛋白-5會保護小鼠防止糖尿病進展甚至治愈疾病；3）載脂蛋白-5也會增強肌肉代謝和吸收營養的能力，從而降低肥胖和糖尿病風險。這些發現可以加深科學家們對肥胖背后的機制以及心臟病、糖尿病風險因素的了解。
像肥胖和糖尿病這樣的疾病會影響組織和器官之間的相互交流，而UCLA開發的這項技術通過尋找額外的組織-組織交流方式來逆轉這種擾亂。
研究人員開發了一種數據驅使的方法來揭示了血液中的荷爾蒙的功能。他們最開始在小鼠身上尋找并研究了荷爾蒙網絡。隨后他們檢測了人類身上的荷爾蒙是否也有相似的功能。研究人員發現人類和小鼠身上的這些荷爾蒙的功能很相似。通過研究糖尿病和心血管疾病患者的這些荷爾蒙功能的改變，研究人員成功找到了組織相互交流以及維持正常交流的新方式。
接下來的研究將探索這些新發現的荷爾蒙如何在人類不相關的組織間進行交流。研究人員將使用這種新方法評估不同人種和不同疾病中的組織-組織相關交流。他們希望這些荷爾蒙可以成為藥物開發的基礎，尤其是阻止肥胖和2型糖尿病發生的藥物。
DOI: 10.1126/sciimmunol.eaam6533
在I型糖尿病中，免疫系統會錯誤地攻擊負責產生胰島素的胰島細胞，單只患者終生依賴外源性胰島素注射。而造成胰島細胞損傷的罪魁禍首則是CD8+T細胞，該類細胞能夠識別胰島細胞表面的蛋白質結構，進而對其進行殺傷。然而，即使對于不能夠識別胰島特異性抗原的CD8+T細胞來說，也可以通過誘發炎癥反應而導致胰島細胞的損傷。然而，研究者們對這群細胞的功能以及背后的機制仍不夠了解。
在最近發表在《Science Immunology》雜志上的文章中，來自La Jolla過敏與免疫學研究所的研究者們發現這群T細胞實際上能夠抑制抗原特異性CD8+T細胞的活性，從而減輕炎癥反應的程度。
這項發現意義重大，因為此前我們認為具有調節免疫活性的T細胞只有Treg細胞，這項新的研究則表明可能存在其它的作用機制。
“我們發現免疫抑制類Treg細胞并沒有參與該炎癥反應的調節過程”，來自LJI發育免疫學系的教授von Herrath說道：“我們發現許多非抗原特異性的CD8+T細胞行使了上述功能”。
首先，作者建立了小鼠beta細胞損傷模型，同時將不同比例的CD8+T細胞轉移到小鼠體內，其中包括殺傷性T細胞以及非抗原特異性T細胞。之后，通過成像的手段觀察存活的beta細胞的情況。
結果顯示，混有一定比例的非特異性T細胞的小鼠beta細胞損傷的情況以及糖尿病的癥狀都有所減輕，而且存在明顯的劑量相關性。
這些非特異性免疫抑制性CD8+T細胞的作用機制目前并不清楚，其中一個可能性是他們能夠限制抗原特異性CD8+T細胞與beta細胞的接觸以及能夠干擾前者的殺傷信號。
基于上述結果，作者計劃開發基于這類非特異性CD8+T細胞治療I型糖尿病的療法。
DOI：10.1038/nature26138
腹部深處的脂肪要比身體其他地方的脂肪更多地增加胰島素抵抗性和2型糖尿病的風險。 人們已知當腹部脂肪產生炎癥時，它會變得危險，但是人們很難確定是什么引起這種炎癥。
在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學醫學中心的研究人員揭示出導致這種神秘炎癥的至少一種罪魁禍首來自肝臟。他們發現在肥胖小鼠中，肝臟增加一種被稱作DPP4的酶的產生。這種酶通過血液進入腹部脂肪。一旦進入腹部的脂肪組織，DPP4協助激活炎性細胞。相關研究結果于2018年3月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”。論文通信作者為哥倫比亞大學瓦格羅斯內外科醫生學會醫學教授Ira Tabas博士和哥倫比亞大學醫學科學助理教授Lale Ozcan博士。論文第一作者為哥倫比亞大學醫學中心研究員Devram Ghorpade博士。
好消息是正如這些研究人員在小鼠中證實的那樣，這種炎癥能夠通過關閉肝臟中的DPP4產生來加以緩解。即便這些小鼠仍然肥胖，緩解腹部脂肪中的炎癥可改善它們的胰島素抵抗性---2型糖尿病的核心問題。此外，未發表的數據表明這種通路也存在于人體中。
許多2型糖尿病患者口服DPP4抑制劑（被稱作gliptin）來協助控制他們的疾病。這些藥物通過阻止DPP4干擾一種刺激胰島素產生的激素來降低血糖。但是這些研究人員令人吃驚地發現這些藥物對肥胖小鼠腹部脂肪中的炎癥沒有影響。
Tabas說，“gliptin抑制血液中的DPP4，因此它們在理論上應該阻止脂肪組織中的炎癥，但是我們在我們的研究中沒有發現這一點。”
Tabas認為gliptin存在這種不足之處的原因可能與它們在腸道和肝臟中的作用有關。 “DPP4抑制劑通過抑制腸道中的DPP4來降低血糖。但是我們有證據表明腸道中的DPP4抑制劑最終也會促進脂肪組織中的炎癥。這會抵消當這些藥物到達脂肪組織中的被稱作巨噬細胞的炎性細胞時它們可能具有的抗炎作用。”
當這些研究人員選擇性阻斷肝細胞內的DPP4產生時，他們能夠降低脂肪組織中的炎癥，改善胰島素抵抗性，同時降低血糖。
這些發現提示著如果將DPP4抑制劑重定向到肝細胞中并遠離腸道，那么它們可能更加有效。
在理論上，當前的DPP4抑制劑可能通過將它們包裝到被運送到肝臟的納米顆粒中而被重定向。然而，這些研究人員正在研究一種使用小干擾RNA（siRNA）的替代方法來關閉肝細胞中的DPP4。Tabas說，為了確保siRNA達到合適的靶標，可將它們附著在對肝細胞有特異性親和力的某些糖分子上。
一種補充的方法是在腹部脂肪組織中阻斷巨噬細胞的DPP4活性。Tabas說，“從我們的研究中，我們知道DPP4與這些細胞表面上的一種分子相互作用，從而促進炎癥產生。如果我們能夠阻止這種相互作用，那么我們可能能夠阻止這種酶引起的炎癥和胰島素抵抗性。”
DOI: 10.1016/j.cell.2018.02.026
全球幾乎有5億人都患有2型糖尿病，然而盡管這種疾病的影響很大，然而研究人員并不清楚該病的具體發病原因，當前科學界認為有兩個關鍵的致病過程，即胰島素耐受性和β細胞的破壞，前者是細胞產生了多種方法來關閉胰島素信號，而后者則是胰腺中產生胰島素的β細胞被破壞了；目前研究人員并不清楚上述兩種過程所涉及的分子機制。
近日，一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自懷特黑德研究所的研究人員通過研究發現了一種異常的蛋白質沉積物或許會在β細胞中積累擾亂其正常功能，這些蛋白質類似于諸如阿爾茲海默病等神經變性疾病中出現的蛋白質；文章中，研究人員闡明了名為Ste24關鍵蛋白的功能，該蛋白能夠幫助疏通細胞器，促進蛋白質在不同細胞器間穿梭，研究人員認為，這種疏通作用或許能夠有效降低或抑制損傷β細胞的蛋白質在細胞中進行積累。
研究者Can Kayatekin表示，我們開發出了一種新型平臺來識別潛在的遺傳性和藥物靶點，這或能幫助有效中和患者機體中積累的毒性蛋白，利用該平臺進行的初期研究中，我們發現了Ste24靶點，這或將為我們理解2型糖尿病的蛋白質毒性機制提供新的思路和希望。除了能夠產生降血糖的胰島素外，β細胞還能產生名為IAPP的特殊蛋白質（human islet amyloid polypeptide，人體胰島類淀粉多勝肽），隨著這兩種蛋白質在細胞內成熟，其就會捆綁在一起并在相同的小泡中釋放，然而Iapp處于淀粉蛋白形態，其更易于形成較大的聚集塊，從而更容易在細胞內外堆積。
隨著機體對胰島素需求的增加，機體就需要獲得較多的IAPP，一旦機體制造過多的IAPP，這些蛋白質就更易于積累，因此，當機體制造過多IAPP時，其就會開始毒害β細胞。為了深入研究IAPP產生和聚集的分子機制，研究者Kayatekin通過研究開發出了一種攜帶6個串聯拷貝Iapp的酵母模型，在大多數神經變性和蛋
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