2019年8月HIV研究亮點進展

　　人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

　　自上世紀八十年代以來，艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

　　即將過去的8月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。

　　1.Nat Commun：重復精液暴露促進宿主對HIV感染產生抵抗力，只是誰敢嘗試呢？

　　doi:10.1038/s41467-019-11814-5

　　長期以來，人們認為精液僅能作為HIV-1從男性傳播給女性的一種途徑。在一項新的研究中，來自美國威斯達研究所和波多黎各大學的研究人員發現頻繁和持續的精液暴露能夠改變循環免疫細胞和陰道組織免疫細胞（它們是HIV感染的目標）的特征，從而降低了對未來感染的易感性。這一發現挑戰了這一長期持有的觀點。此外，針對為何世界上少數女性性工作者盡管持續存在高風險的性活動但仍然持續保持HIV陰性，它也提供了一種可能的解釋。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Repeated semen exposure decreases cervicovaginal SIVmac251 infection in rhesus macaques”。

圖片來自Nature Communications, 2019, doi:10.1038/s41467-019-11814-5。

　　在2015年發表的一項研究中，威斯達研究所疫苗與免疫治療中心HIV-1免疫發病實驗室主任Luis J. Montaner博士與波多黎各大學的研究人員展示了女性性工作者中持續的精液暴露如何導致子宮頸陰道組織的變化，這預示著對HIV感染的抵抗力增強。這項新的研究直接解決了精液是否可能成為抵抗這種感染的一種因素的問題。

　　Montaner說，“雖然HIV感染已伴隨了我們30多年，但這是第一項研究描述了隨著時間的推移，精液暴露會如何導致局部組織變化，從而限制人類感染這種病毒。除了確定一種可能調控HIV傳播的新因素外，這一意想不到的發現可能直接影響通常招募女性性工作者的未來HIV疫苗研究的設計。當前，不帶避孕套的性行為被認為僅能促進感染的可能性。然而，我們的觀察提出了一個假設，即經常性的精液暴露可能會減少HIV傳播。”

　　2.JACC子刊：較差的HIV控制增加心力衰竭患者發生心臟性猝死的風險

　　doi:10.1016/j.jchf.2019.04.025

　　在一項新的研究中，美國麻省總醫院的Raza M. Alvi博士及其同事們發現因心力衰竭（heart failure）住院的HIV感染者隨后發生心臟性猝死（sudden cardiac death, SCD）的風險增加了。相關研究結果近期發表在JACC: Heart Failure期刊上，論文標題為“The Risk for Sudden Cardiac Death Among Patients Living With Heart Failure and Human Immunodeficiency Virus”。

　　這些研究人員回顧性分析了來自單個學術中心的2578例因心力衰竭住院的患者的數據；這些患者中有344名患者為HIV感染者。通過病毒載量評估了SCD的發生率。

　　這些研究人員發現，86％的患者沒有植入式心律轉復除顫器（ICD； 344名HIV感染者和1805名未感染上HIV的對照者）。絕大多數發生心力衰竭的HIV感染者接受了抗逆轉錄病毒治療（91％），其中64％的HIV感染者體內的病毒受到抑制。在為期19個月的中位隨訪期間，共出現191例SCD。與對照者相比，HIV感染者發生的SCD增加了三倍（21％對6.4％；校正比值比為3.0）。HIV感染者中的SCD預測因子包括可卡因使用，左心室射血分數降低，β受體阻滯劑處方缺乏，CD4計數降低和病毒載量增加。具有不可檢測的病毒載量的HIV感染者具有與未感染HIV的個體相似的SCD發生率。在沒有指示需要常規植入式心律轉復除顫器的情形下發生心力衰竭的HIV感染者中，SCD的發生率為每年10％。

　　3.新型納米工程微針用于HIV藥物輸送

　　Novel nano-engineered microneedles for HIV drug delivery

　　英國工程與物理科學研究理事會(Engineering and Physical Sciences Research Council ，ESPRC)向利物浦大學(University of Liverpool)和貝爾法斯特皇后大學(Queen's University Belfast)的研究人員提供了逾100萬英鎊資金，用于研究納米工程微陣列貼片(microarray patches，MAPs)增強長效艾滋病藥物的遞送的應用。

　　該項目由貝爾法斯特皇后大學藥學院的Ryan Donnelly教授領導。利物浦大學分子和臨床藥理學教授Marco Siccardi博士和Andrew Owen教授以及化學系教授Steve Rannard是合作伙伴。

　　這項研究建立在利物浦大學配方技術的基礎上，該技術已被許可給天騰納米有限公司(Tandem Nano Ltd)，這是一家最近從利物浦大學(University of Liverpool)分離出來的公司，它將設計和測試一種新型的透皮貼片，這種貼片的表面有數百個微小的突起，被稱為微針(microneedles)。在無痛的皮膚應用后，這些微針會溶解并留下治療或預防艾滋病毒的藥物納米顆粒。這些納米顆粒將在數周或數月后溶解，因此患者不再需要嚴格遵守口服方案。

　　這項研究將利用來自利物浦和貝爾法斯特的世界領先的長效藥物輸送技術，并利用先進的基于計算機的藥代動力學模型、定制的納米顆粒制造工藝和令人興奮的新方法來形成MAPs。

　　4.Cell子刊：揭示早期人類如何逃避免疫缺陷病毒感染，有助開發出阻斷HIV感染的新療法

　　doi:10.1016/j.chom.2019.08.002

　　數十萬年來，猴子和猿一直受到猿猴免疫缺陷病毒（SIV）的折磨，這種病毒仍然在摧毀非洲的靈長類動物。幸運的是，隨著人類從這些早期靈長類動物進化而來，我們獲得了一種讓我們免受SIV感染的突變，但是至少在20世紀初，這種病毒經過進化后突破我們的防御，從而導致人類免疫缺陷病毒（HIV）產生和艾滋病（AIDS）大流行。如今，艾滋病影響全世界大約3800萬人。

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校的研究人員發現了這種很久之前就已存在的人類突變如何干擾SIV感染。這些發現可能為開發新的療法來阻止HIV和類似的病毒感染提供了新的線索。相關研究結果于2019年8月22日在線發表在Cell Host & Microbe期刊上，論文標題為“Structural Basis for Tetherin Antagonism as a Barrier to Zoonotic Lentiviral Transmission”。

圖片來自UC Berkeley image by Cosmo Buffalo。

　　論文共同通訊作者、加州大學伯克利分校和細胞生物學教授James Hurley說：“這篇論文的重要意義在于它告訴我們在這種病毒跳躍到人類之前，最后的主要障礙之一是什么。當前的這篇論文從考古學的角度研究了這是如何發生的。”

　　這種障礙是人體細胞中發生的一種阻斷SIV迫使這些細胞脫落上千個病毒拷貝的突變。結果就是人類不能再彼此感染SIV。

　　這種基因突變干擾了一種稱為Nef的SIV蛋白與兩種人類蛋白 ---AP-2和tetherin---之間的緊密結合并將它們轉移到細胞內將它們破壞而不再抵抗這種病毒的能力。這些研究人員利用低溫電鏡（cryoEM）解析出這種蛋白復合物的結構，并發現這種突變有效地破壞了Nef蛋白的結合位點，從而使得SIV需要很長時間才能找到應對措施。

　　5.bioRxiv：從1966年保存的淋巴結樣本中提取出HIV-1基因組

　　doi:10.1101/687863

　　在一項新的研究中，來自美國、比利時和剛果民主共和國的研究人員從一種已在石蠟中保存了50多年的淋巴結組織中提取出近乎完整的HIV-1基因組。這種樣本是迄今為止發現的最早的HIV-1基因組，比此前最古老的樣本早了十年。相關研究結果近期發表在預印本服務器bioRxiv上，論文標題為“A near-full-length HIV-1 genome from 1966 recovered from formalin-fixed paraffin-embedded tissue”。

　　在從剛果民主共和國的一名38歲男子體內收集受到污染的淋巴結17年后，即1983年，科學家們首次發現了HIV-1病毒。在1966年獲取這種淋巴結樣本后，病理學家用福爾馬林固定這種組織并將它包埋在石蠟中，然后將它儲存了大約半個世紀。許多此類組織樣本都被存檔以便在未來希望能更好地了解當時未知的疾病。

　　論文共同作者Michael Worobey和他的同事們在剛果民主共和國金沙薩大學梳理了1600多個組織樣本旨在尋找HIV基因組片段時，發現了這種大小不超過手指甲的淋巴結樣本。在這些大量的組織樣本中，僅這種淋巴結樣本含有這種病毒的跡象。這種淋巴結樣本的保存過程讓RNA發生破碎，但是這些研究人員成功地提取出和組裝足夠多的HIV基因組片段，從而形成接近完整的HIV基因組。

　　6.Nat Commun：首次利用CRISPR從活動物基因組中清除HIV

　　doi:10.1038/s41467-019-10366-y

　　坦普爾大學劉易斯·卡茨醫學院（LKSOM）和內布拉斯加大學醫學中心(UNMC)的研究人員進行了一次重大合作，首次從活動物的基因組中消除了可復制的HIV-1 DNA，這是一種導致艾滋病的病毒。這項研究于近日在線發表在《Nature Communications》雜志上，它標志著人類艾滋病病毒(HIV)感染可能治愈的關鍵一步。

　　"我們的研究顯示，先后進行抑制艾滋病毒復制的治療和基因編輯療法可以從感染動物的細胞和器官中消除艾滋病毒。" Kamel Khalili博士說道，他是LKSOM的Laura H. Carnell教授、神經科學系主任、神經病毒學中心主任、綜合神經艾滋病中心主任。Khalili博士和傳染病和UNMC內科教授、藥理學和實驗神經科學系主任、神經退行性疾病中心主任Howard Gendelman博士是這項新研究的通訊作者。

　　在之前的工作中，Khalili博士的團隊使用CRISPR-Cas9技術開發了一種新的基因編輯和基因治療傳遞系統，旨在從HIV病毒的基因組中去除DNA。在大鼠和小鼠中，他們發現基因編輯系統可以有效地從感染細胞中去除大量的HIV DNA片段，顯著影響病毒基因的表達。然而，與ART類似，基因編輯本身不能完全消除艾滋病毒。

　　在這項新研究中，Khalili博士和同事們將他們的基因編輯系統與最近開發的一種名為長效緩釋(激光)技術的治療策略相結合。激光技術是由Gendelman博士和UNMC藥理學助理教授Benson Edagwa博士共同開發的。激光抗逆轉錄病毒治療以病毒避難所為目標，在較長時間內維持低水平的艾滋病毒復制，從而降低抗逆轉錄病毒治療的頻率。由于抗逆轉錄病毒藥物的化學結構發生了藥理學上的變化，這些長效藥物得以問世。這種經過修飾的藥物被包裝成納米晶體，納米晶體很容易分布到HIV可能潛伏的組織中。從那里，儲存在細胞內數周的納米晶體慢慢釋放藥物。

　　研究人員用老鼠來制造易受HIV感染的人類T細胞，允許長期的病毒感染和ART誘導的潛伏期。一旦感染被確定，小鼠接受激光治療，隨后使用CRISPR-Cas9治療。在療程結束時，對小鼠進行病毒載量檢測。分析顯示，大約三分之一的感染艾滋病毒的小鼠體內的艾滋病毒DNA完全消失。

　　7.Nat Commu：艾滋病毒通過細胞間直接接觸傳播

　　doi:10.1038/s41467-019-09879-3

　　像人類免疫缺陷病毒(HIV)這樣的病原體的傳播常常是在試管中（即在二維細胞培養中）進行研究的，盡管它幾乎不能反映人體中更為復雜的情況。而近日海德堡大學的一個跨學科的科學家團隊利用創新的細胞培養系統、定量圖像分析和計算機模擬，探索了艾滋病毒如何在三維組織樣環境中傳播。研究人員的結果表明，這種組織結構迫使病毒通過細胞間的直接接觸傳播。

　　盡管經過30多年的研究，但艾滋病毒許多關鍵方面（如艾滋病毒如何傳播）仍然不為人知。這些尚未解決的問題之一涉及病毒與人體環境之間的相互作用。傳統上認為，受感染的細胞釋放病毒顆粒，然后擴散，最終感染其他細胞。但也有可能病毒顆粒通過密切接觸直接從一個受感染的細胞轉移到另一個細胞。到目前為止，還不清楚哪些傳播方式在組織中普遍存在。海德堡大學醫院(Heidelberg University Hospital)綜合傳染病研究中心(CIID)的研究主任Oliver Fackler教授解釋說："實驗室中關于艾滋病毒復制的研究大多是在簡單的塑料培養皿中進行的細胞培養實驗，這些實驗并不反映組織的復雜結構和異質性。"

　　海德堡大學的研究人員在他們的研究方法中考慮到所謂的CD4 T輔助細胞(HIV病毒感染的首選細胞類型)在生理環境中具有高度的運動性。他們使用了一種新的細胞培養系統，在膠原蛋白的幫助下生成了一個三維支架。這使得研究人員可以在數周的過程中在組織樣的環境中維持細胞的移動性，并監測感染HIV-1的初級CD4 T細胞。利用這種創新的方法，研究人員測量了許多因素，這些因素表征了細胞活力、病毒復制和CD4 T輔助細胞的逐漸喪失。"這產生了一組非常復雜的數據，如果沒有其他學科科學家的幫助，這些數據是無法解釋的，" Andrea Imle博士解釋說道，她在CIID攻讀博士期間參與了這個項目。

　　8.Clin Infect Dis：HIV感染或會明顯增加患者患多種疾病的風險

　　doi:10.1093/cid/ciz539

　　HIV感染者在其一生中往往更易于出現其它健康問題，近日，一項刊登在國際雜志Clinical Infectious Diseases上的研究報告中，來自維也納醫科大學的科學家們通過對涉及HIV的3000多項研究進行綜合分析后發現了多項健康后果或與HIV感染有關，其中有8項明確歸因于引發AIDS的病原體—HIV。

感染人細胞的HIV，圖片來自NIH。

　　文章中，研究人員利用了一種相對較新的統計學工具來進行薈萃分析，該工具能對代表最高水平證據的綜合性分析進行深入闡釋，研究者納入了20項綜合性分析的結果，其中包括3200項與HIV感染相關的人群健康結果方面的研究。

　　盡管薈萃分析共確定了55項與HIV感染相關的人群健康結果，但進一步分析后研究者發現，其中只有37項健康結果與HIV感染明顯相關，8項健康結果具有與HIV相關的暗示性證據，這些疾病包括COPD(慢性阻塞性肺病)、呼吸困難、咳嗽、貧血、產婦敗血癥、妊娠相關死亡率、骨折和缺血性心臟病。

　　研究者Igor Grabovac說道，HIV感染者患在其一生中患多種疾病的風險往往較高，在澳大利亞，大約98%的HIV感染者都能通過服藥來控制疾病癥狀和進展，盡管感染者具有較好的預期壽命，但其相比非HIV感染者而言卻會患上更多慢性疾病；后期研究人員還需要深入研究來闡明為何HIV感染者會出現多種其它健康問題，一種可能性的原因包括服藥所產生的副作用、生活方式或病毒自身，由于個體體內存在慢性感染，上述因素也會導致患者機體細胞加速衰老。

　　9.Science子刊：HIV疫苗新策略！利用抗獨特型抗體激活表達廣泛中和抗體的前體B細胞

　　doi:10.1126/scitranslmed.aay7699

　　誘導保護性的廣泛中和抗體（broadly neutralizing antibody, bNAb）產生是成功接種疫苗的關鍵策略。然而，對于許多重要的全球性疾病，如艾滋病和流感，人們尚未實現高效的疫苗接種。一種開發新疫苗的策略專注于鑒定出病原體上的特定脆弱靶標，疫苗誘導出的保護性抗體應當能夠靶向這些脆弱的靶標。對于HIV感染而言，這種方法專注于鑒定bNAb的靶標，bNAb是在一小部分HIV感染者體內產生的，并且可以介導免受多種HIV毒株的入侵。盡管已鑒定出針對HIV-1包膜蛋白（Env）的多個bNAb靶標，但迄今為止，基于特定結構的Env免疫原的多種疫苗方法未能在人體中誘導出保護性的bNAb。

　　在一項新的研究中，為了采取一種新方法來解決這個問題，Bancroft等人研究了是否能夠利用抗獨特型抗體（anti-idiotype antibody）進行疫苗接種。他們以產生一種稱為b12的HIV-1 bNAb的生殖系B細胞作為研究對象，對這種HIV-1 bNAb而言，它能夠識別的Env免疫原尚未被鑒定出。

　　為此，這些作者根據推斷的bNAb b12生殖系版本開發出針對它的特異性抗獨特型抗體。所產生的生殖系抗獨特型抗體能夠成功地從未感染HIV的供者體內的多克隆人B細胞庫中鑒定出反應性的B細胞。然而，抗獨特型抗體反應性的B細胞表達的B細胞受體與預測的生殖系b12前體分子僅具有中度的相似性。這種代表性不足可能是由于生殖系b12前體B細胞的自身反應性，這種自身反應性可導致這些特異性的B細胞在一種小鼠重鏈敲入模型中的缺失和無反應性。盡管如此，利用抗獨特型抗體進行免疫接種克服了B細胞無反應性，從而導致靶B細胞的活化和靶B細胞進入生發中心。

　　10.Cell子刊：研究破譯艾滋病毒保護層的組成成分

　　doi:10.1016/j.chom.2019.07.007； doi:10.1016/j.celrep.2019.07.079

　　HIV-1病毒的基因組由一種稱為衣殼的錐形蛋白質外殼保護，衣殼對病毒感染起著許多至關重要的作用--保護病毒不受免疫系統的影響，連接到細胞的運輸網絡，劫持細胞機制進行繁殖。衣殼由數百個病毒蛋白組成，它們形成特定的模式，其中一些會激發宿主細胞的防御能力，另一些則有助于病毒感染的傳播。

　　耶魯大學的研究人員在分子生物物理學和生物化學教授Yong Xiong實驗室的研究生Brady Summers的帶領下，設計了一種方法來捕捉HIV-1病毒的單個蛋白模式，并揭示它們在感染期間的影響。Xiong說："這些蛋白質片段就像樂高積木一樣，是衣殼的基本組成部分，每一個都有不同的功能。例如，研究中的一個這樣的片段使衣殼能夠附著在細胞骨架上，在細胞內移動。了解每種模式的功能可以幫助研究人員增強引起宿主防御的相互作用的效果，或者阻止那些促進感染的相互作用。"

　　11.JCI：蛋白BRD4選擇性的小分子可抑制HIV感染

　　doi:10.1172/JCI120633

　　在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學加爾維斯頓醫學分部的研究人員發現了一種潛在藥物作用于HIV感染者體內，從而進一步抑制這種一直存在但卻悄無聲息的病毒，而現有的HIV治療方法無法對抗這種潛伏性的病毒。雖然這種潛在的新藥可能補充當前的抗逆轉錄病毒治療（ART）藥物，但它也可能在不需要終生服用ART藥物的情形下導致HIV緩解。相關研究結果近期發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為“Structure-guided drug design identifies a BRD4-selective small molecule that suppresses HIV”。

　　論文共同通訊作者、德克薩斯大學加爾維斯頓醫學分部微生物學與免疫學系助理教授Haitao Hu說道，“我們在世界上首次證實人BRD4蛋白及其相關的復合物能夠被用來抑制潛伏的HIV。我們的研究結果令人興奮，這是因為它們不僅提高了我們對HIV表觀遺傳調控生物學的理解，而且它們還為開發沉默HIV的探針和/或治療試劑提供一種有前景的方法，這最終有望導致人們治愈HIV感染。”

　　在這項實驗室研究中，這些研究人員發現蛋白BRD4在調節HIV基因新拷貝的產生中起著重要作用。他們成功地設計、合成和評估了一系列小分子，以便選擇性地對BRD4進行編程來抑制HIV，并且從中鑒定出一種稱為ZL0580的先導化合物。他們在HIV感染模型中測試了這種先導化合物，并發現在接受ART藥物治療的HIV感染者的血細胞中，在ART藥物停用后，它顯著延遲了HIV重新激活。

　　12.Science子刊：重大進展！duoCAR-T細胞在確保不被HIV感染的同時高效抑制HIV

　　doi:10.1126/scitranslmed.aav5685

　　在一項新的研究中，來自美國生物技術公司Lentigen、阿爾伯特-愛因斯坦醫學院、美國國家癌癥研究所、阿拉巴馬大學伯明翰分校、伯明翰退伍軍人醫療中心和匹茲堡大學的研究人員發現他們構建的duoCAR-T細胞在人源化小鼠模型中有效地抵抗HIV。相關研究結果發表在2019年8月7日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model”。在這篇論文中，他們描述了如何構建duoCAR-T細胞以及它們如何很好地在人源化小鼠模型中發揮作用。

關于受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。

　　嵌合抗原受體（CAR）-T細胞（CAR-T）是對從患者體內取出的T細胞進行基因改造而獲得新特性后產生的。在最近的一些病例中，它們發生改變的方式促使它們更有效地攻擊癌細胞。這種技術涉及添加編碼一種受體的基因，所編碼的受體結合僅在癌細胞中發現的蛋白。幾年前，一組研究人員在HIV感染者中嘗試了這種技術。經證實，它在某些情況下是有效的，但是科學家們發現CAR-T細胞本身很容易被這種病毒感染。

　　在這項新的研究中，這些研究人員采用了一種更新的方法來使用CAR-T細胞來對抗HIV，讓它們的CAR分子加倍。由此所獲得的細胞被命名為duoCAR-T細胞。他們報道這種新方法的優勢在于它靶向HIV包膜上的多個位點，而不是讓T細胞發生改變后以CD4受體作為靶向位點。所使用的這兩種特定的CAR分子是在開發40多種慢病毒載體并測試它們以觀察哪種慢病毒載體是最有效的過程中發現的。

　　這些研究人員報道，在實驗室測試時，他們的duoCAR-T細胞消除了大約99％的受感染的免疫細胞品系。當在人類小鼠模型上進行測試時，duoCAR-T細胞的劑量在治療僅一周后能夠抑制97％的HIV感染---遠遠優于傳統的CAR-T細胞。他們還報道，duoCAR-T細胞經證實對HIV感染有抵抗力，這就克服了傳統使用CAR-T細胞治療HIV患者所面臨的一個主要問題。最后，他們報道旨在測試這種新方法的有效性和安全性的臨床試驗計劃最早在明年春天開始。

　　13.JAIDS：苯二氮卓類藥物和肌肉松弛劑與HIV患者嚴重跌倒相關聯

　　doi:10.1097/QAI.0000000000002130

　　在一項新的研究中，美國研究人員發現苯二氮卓類藥物（benzodiazepines）和肌肉松弛劑與50多歲的HIV患者的嚴重跌倒有關。相關研究結果近期發表在Journal of Acquired Immune Deficiency Syndrome期刊上，論文標題為“Polypharmacy, hazardous alcohol and illicit substance use and serious falls among PLWH and uninfected comparators”。

　　美國弗吉尼亞州康涅狄格醫療系統的Julie A. Womack博士及其同事們研究了用藥過多、有害酒精使用和違禁物使用與嚴重跌倒之間的關系是否因退伍軍人老齡化隊列研究（Veterans Aging Cohort Study）參與者的HIV狀態而有所不同。有13530人經歷過跌倒。根據年齡、種族、性別、HIV狀況、觀察時間和基線日期，這些病例與67060名對照者相匹配。

　　這些研究人員發現，在HIV感染者中，苯二氮卓類藥物（比值比[OR] 1.24）和肌肉松弛劑（OR，1.29）與嚴重跌倒有關，但是他們在未感染者中并未觀察到這一點。這兩組人群發生跌倒的主要風險因素包括非抗逆轉錄病毒藥物（五種藥物中的每種； OR，1.20），違禁物使用/濫用（OR，1.44），有害酒精使用（OR，1.30）和阿片類藥物處方（OR，1.35）。

　　14.eLife：研究發現新的抗病毒蛋白

　　doi:10.7554/eLife.46767

　　根據發表在《eLife》雜志上的新發現，一種名為KHNYN的新蛋白質已被確認為一種天然抗病毒系統中缺失的部分。研究人體對病毒的自然防御以及病毒如何進化以逃避抗病毒機制對于開發新的疫苗、藥物和抗癌療法至關重要。

圖片來自CDC/C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus. CC BY 0。

　　構成許多病毒基因組的遺傳信息由RNA核苷酸組成。最近，人們發現一種叫做ZAP的蛋白質與特定的RNA核苷酸序列結合：胞嘧啶和鳥苷，簡稱CpG。

　　人類免疫缺陷病毒（HIV）通常不會受到ZAP的抑制，因為它已經進化到基因組中只有很少的CpG。然而，當CpGs被添加回病毒時，ZAP會促進其破壞。這有助于我們理解為什么擁有更多CpG的艾滋病毒繁殖不那么成功，并可能解釋為什么許多艾滋病毒菌株進化成擁有較少CpG的。但是一個謎團仍然存在，因為ZAP無法單獨分解病毒RNA。

　　"由于ZAP本身不能降解RNA，我們認為它必須招募其他蛋白質到病毒RNA中來破壞它，"首席作者Mattia Ficarelli說，她是倫敦國王學院傳染病系Chad Swanson實驗室的博士生。"因此，在目前的研究中，我們開始鑒定新的人類蛋白質，這些蛋白質對于ZAP以病毒RNA為靶點進行破壞至關重要。"

　　在發現KHNYN與ZAP相互作用后，研究小組測試了當他們增加細胞中產生的KHNYN的數量時所發生的情況。細胞中KHNYN產量的增加使典型HIV的增殖能力降低了約為5倍，并降低了富含CpG的HIV的增殖能力約為400倍。

　　為了弄清楚KHNYN和ZAP是否協同工作，研究小組在沒有ZAP的細胞中重復了同樣的實驗，并發現KHNYN并不會抑制富含CpG的HIV的增殖能力。然后他們觀察了基因工程細胞中缺少KHNYN的情況，發現富含CpG的HIV和含有許多CpG的小鼠白血病病毒都不再受到ZAP的抑制。