Omicron（音譯為“奧密克戎”）是希臘字母表上的第15個字母。2021年底，“Omicron”為最新擴散全球的新冠病毒變異株冠名，令持續兩年之久的新冠疫情雪上加霜。
從南非到全球
2021年11月9日，非洲南部國家博茨瓦納（Botswana）首次在一份實驗室確診病例中檢測到新的新冠病毒變異株B.1.1.529，兩天后，即刻出現3例確診病例。南非緊隨其后，從11月12日至20日豪登省（Gauteng）采集的77個病毒樣本中檢測出完全相同的變異株。11月24日，南非首次向世界衛生組織報告了B.1.1.529。根據新冠病毒演化技術專家組的意見，世衛組織當天正式將其列為繼Delta變異株之后的第五種關切變種（VOC），命名為Omicron，同時敲響了全球傳播的警鐘。此處值得一提的是，雖然Omicron最初發現于非洲國家，但目前并不確定起源地就是非洲。[1-3]
領教過Delta變異株的傳播威力，許多國家立刻采取旅行限制措施，英美澳等國首先禁止來自非洲南部的旅客入境。但一些衛生專家認為，此前歐美各國紛紛解禁，國際旅行重開，已經給病毒傳播提供了窗口，此時再次限行的效果可能不會太理想。[4]
果不其然，11月26日，比利時宣布發現首例Omicron確診病例，隨后在歐洲多個國家都出現了Omicron的蹤跡。英國自27日報告首例Omicron感染病例后很快陷入“重災區”。歐洲疾控中心將這一新變異株對公共衛生的風險評估提升至“非常高”的等級。歐盟委員會主席曾憂心忡忡地表示，恰逢歐洲年底圣誕新年假，Omicron借此征服歐洲可能只需要兩個月。
美國自12月1日報告了首例Omicron感染后，至今已在近50個州檢測到該變異株。Omicron迅速取代Delta變異株，一躍成為美國的主要流行毒株。美國明尼蘇達大學的公共衛生專家強調，如果世界多處同時出現爆炸性傳播，必將對全球供應鏈和醫療資源造成更大壓力。[5]
圖1. 模型曾預測Omicron變異株可能會成為全美最流行的新冠病毒變異株。丨來源：STATnews
而在我國，早在2021年11月中旬，當我們對Omicron的認識尚限于南非之時，中國香港地區就出現了一例與南非旅行直接相關的感染病例。12月中旬起，天津市（1例）、廣東省廣州市（1例）和湖南省長沙市（2例）先后公布了Omicron感染確診病例。[6, 7]
總而言之，據世衛組織統計，自發現之日起短短一個月之內，omicron變異株已迅速擴散至南極洲以外的全球80多個國家和地區。
圖2. 2021年12月21日的WHO新冠疫情流行情況周報根據當時的數據標注了Omicron變異株在全球擴散的情況。丨來源：WHO[8]
Omicron的秘密武器
突變再突變
2021年11月27日，意大利羅馬兒童醫院（Ospedale Pediatrico Bambino Gesu）的研究團隊發布了Omicron變異株的首張3D結構圖[9]。與Delta相比，Omicron的刺突蛋白擁有更多突變，數量幾乎是前者的兩倍之多，而這些突變大部分位于病毒與人體細胞相互作用的區域。
英國衛生安全局11月26日發布的《英國新冠病毒關切變種調查報告》[10]列舉了Omicron攜帶的所有基因突變（圖3），其中與人類細胞表面受體結合的刺突蛋白上總共出現了32種突變。這些突變可改變病毒入侵人體細胞的特征，從而影響疫苗與中和抗體提供的保護效力。例如，Omicron出現了Alpha和Beta變異株共有的N501Y突變，這一突變可以增強刺突蛋白與人類受體ACE2的結合能力；它在刺突蛋白受體結合域（RBD）的E484位置上也有突變，可逃避中和抗體對RBD的識別。此外，P681H和N679K突變位于刺突蛋白furin切割位點附近，這一位點可以幫助病毒進入呼吸道上皮細胞，在其附近出現突變，讓刺突蛋白更容易被切割，從而增強病毒感染能力。之前占據傳播優勢的Delta株就攜帶P681H突變，可能是其傳播能力增強的原因之一。[11]
圖3. 以野生型新冠病毒毒株為參照，Delta（左）和Omicron（右）變異株的突變位點情況。丨圖片來源：羅馬兒童醫院/ANSA
近期發表在Signal transduction and targeted therapy（《信號轉導和靶向療法》）期刊上的最新分析還指出[12]，Omicron變異株RBD出現的其他新突變以及受體結合基序（438aa-508aa）包含的12個突變，都可能導致病毒構象發生巨大變化，從而增加免疫逃避的能力。不過，要進一步解析變異株RBD和ACE2的相互作用機制，我們仍然需要更多結構生物學方面的研究。
“閃電突襲”
Omicron的傳播速度有多快呢？深陷Omicron大暴發的南非和英國能夠為我們提供一些有用信息。
上文提到，南非豪登省早在2021年11月初已報告新變異株確診病例，至12月7日收集的所有數據表明，Omicron病例數量在四周內呈指數級增長趨勢，倍增時間僅為3.38天。12月9日病例基因測序結果表明，Omicron已占豪登省全部病例的70%。如果用流行病學常用的Rt值（effective reproductive number）來評估疫情，豪登省11月末的Rt值顯然已超過2，這表明Omicron相較于Delta變異株更易傳播。比利時魯汶大學的演化生物學家Tom Wenseleers則表示，在相同時間段內，Omicron感染人數預計將是Delta的3至6倍。[13]
從南非獲得的流行病學數據佐證了Omicron的強大傳播能力——其在暴發后的25天內就達到了每日總測序量的90%左右；而Beta變異株暴發至100天左右，所占的每日總測序量在50%左右，同樣時間段內，Delta變異株的比例為80%左右[14]。
在北半球，2021年11月27日，英國報告了首例Omicron感染者，截至12月17日，英國日增相關確診病例已超過一萬人。經觀察121名Omicron感染者的家庭傳播情況，研究人員發現家庭成員之間傳染的可能性大約是Delta株的3倍，而密接者感染的可能性則是Delta的2倍。英國科學家估計，Omicron的Rt值已升至3~5，而Delta的Rt值為1.1~1.2。這是為什么呢？倫敦帝國理工學院的流行病學家Neil Ferguson推測說，從病毒本身出發，Omicron同時具備高傳播力和高感染能力，再加上能逃避疫苗或者自然感染獲得的免疫力，傳播力遙遙領先。此外，圣誕節創造的人口集中條件也讓Omicron有機可乘。[15]
在人群間，Omicron比其他變異株擁有更強的傳播能力；在人體內，有研究表示，尤其在支氣管組織上，Omicron比Delta株的感染和復制速度快70倍。同時，在肺部組織中，Omicron比原始病毒株的復制能力低10倍，表示其致病程度可能較弱[16]。不過該研究有一個局限，所使用的肺部和支氣管組織并非調查體內接觸病毒時具體情況的完美模型，因為體外模型尚未考慮免疫應答，亦未考慮疫苗的作用。盡管如此，該研究仍提供了豐富的信息[17]。
輕癥多于重癥
雖然Omicron的“閃電戰”成功攻克全球六大洲，但是在影響疾病程度方面，消息似乎不算太糟。
在南非，Omicron大暴發的一個月后，新冠重癥患者住院率略有增加，同時有早期跡象表明，Omicron可能不像其他毒株那么容易導致重癥。2021年11月底發布的一份報告支持了這一相對樂觀的看法[18]：作者Fareed Abdullah是南非醫學研究委員會艾滋病和結核病研究辦公室主任，他查看了一周前住院的42名新冠病毒患者的病情，發現僅有13人需接受輔助供氧，且其中4人吸氧的原因與新冠無關。這42名患者中只有1人在重癥監護室，疾病程度分布趨勢與美國國家傳染病研究所同時期公布的數據一致：盡管感染人數激增（例如，從11月29日至12月3日短短5天內新增病例達到近一萬人），但此前兩周只有106名患者在重癥監護室。
不過，我們仍需對Abdullah的報告持謹慎態度，因為42人的樣本很小，研究結果也沒有經同行評審。另外，雖然政府報告稱Omicron毒株已占南非病毒樣本的3/4，但Abdullah并未確切弄清樣本中多少人感染的是Omicron。
和南非一樣，歐洲也有早期跡象表明Omicron的病例癥狀可能相當輕微，但容易感染。2021年12月初，美國疾控中心在官網上公布了一份小樣本調查報告[19]，根據43名Omicron感染者的情況，研究人員列舉了最常見的疾病癥狀：咳嗽、疲勞、充血和流鼻涕（看起來和流感很像）。
另一方面，最新的動物試驗顯示，感染了Omicron的敘利亞倉鼠，鼻腔內的病毒水平與其他毒株感染初期的水平一致，而肺部的感染水平僅為其他變異株的10%甚至更低。研究人員還用Omicron感染了動物的支氣管組織，發現在感染后的頭兩天內，Omicron的發展速度遠超Delta變異株或者其他原始冠狀病毒[20]。
一般來說，冠狀病毒感染首先從鼻腔或者口腔開始，然后在咽喉部擴散。輕癥感染的部位通常到此為止，如果冠狀病毒繼續深入肺部，情況則往重癥方向發展。劍橋大學的Ravindra Gupta博士是密切跟蹤Omicron變異株的科學家之一，他據此推測：“Omicron變異株很可能會演化成上呼吸道傳染病，威脅咽喉和鼻腔健康。”[21]想要確保這一推測的真實性，還需要進一步的動物模型（猴子）試驗或者檢查更多感染新變異株的人類感染者。
不過，即使事實證明Omicron病例的重癥比例較低，但這一好消息也被“傳染人數更多”而抵消了。12月19日，德國醫學和公共衛生專家就向政府提交報告，指出“如果Omicron與其他變異株相比，誘發的癥狀更加輕微，那么疫情整體情況不太可能是災難性的，但還是要小心，醫院仍可能有超負荷的風險。”此外，專家還提醒，Omicron的大規模感染可能會導致更多的新冠長期癥狀（Long COVID）[22]。
潛伏期縮短？尚待更多證據
原始新冠病毒株進入人體內之后，往往有5到6天的潛伏期。Omicron傳播如此迅速，是否潛伏期也縮短了？到目前為止，科學家們還沒來得及收集足夠充足的數據來驗證上述猜測。這是因為，不同人群由于免疫情況、自身狀況等各種因素，潛伏期可能不一樣；其次，我們還未完全掌握Omicron與細胞相互作用的確切機制[23]。
2021年12月10日，挪威公共衛生研究所（Norwegian Institute of Public Health）的科學家發表了一篇快訊[24]，是針對11月26日參加一場聚會的111人展開的流行病調查，聚會中有1人于12月13日確診感染Omicron，后經病毒監測，有66人確診（經全基因組測序和 PCR VOC篩查），15人疑似（僅為核酸檢測陽性），且這81人感染的全部是Omicron。研究人員假定接觸發生在聚會上，根據所有受訪者提供的信息，有癥狀感染者的潛伏期從0到8天不等，中位數為3天（見圖4），即，大部分人集中在聚會后的第三天開始出現癥狀。
圖4. 根據所有受訪者提供的信息，有癥狀感染者的潛伏期從0到8天不等，中位數為3天丨來源：Outbreak caused by the SARS-CoV-2 Omicron variant in Norway, November to December 2021
挪威團隊給出的接觸-感染時間線仍屬于初步研究，而且樣本數量也極為有限，可能無法代表除這111人外的普遍情況。不過，3天的潛伏期似乎也符合南非早期的情況，更短的潛伏期讓被感染者更快具有傳染能力，從而在更短的時間內造成更多的感染，預防難度也更大。但是，我們仍然需要更多相關數據，才能最終確定Omicron的潛伏期長短。
反擊
口服藥，美好的期望
2021年11月4日，美國制藥公司默沙東（Merk）和Ridgeback Biotherapeutics公司聯合研發的全球首款新冠抗病毒口服藥莫那匹韋（Molnupiravir）率先獲得英國藥品與保健品管理局批準，12月23日，FDA也通過該口服藥物的緊急使用授權。
緊隨其后，11月5日，輝瑞公司公布了其研發的新冠口服藥物Paxlovid的三期臨床研究結果，給出了非常積極的數據：輕中度新冠患者在確診三天內服用該藥，其住院或死亡風險可降低約89%。12月22日，FDA批準了Paxlovid的緊急使用授權，但也設定了限制條件：使用者年齡不小于14歲，體重不低于40公斤，且新冠病毒直接檢測結果為陽性。這些患者有較高風險發展為重癥（如住院或者死亡）。與Molnupiravir相同，Paxlovid也是處方藥，可在新冠確診，且在癥狀出現的五天內盡快使用，但不包括新冠暴露前后的預防，也不包括危重癥新冠患者的治療，更不能代替疫苗。[25, 26]
關于這兩種藥物的具體情況，可閱讀《全球首款抗新冠病毒口服藥莫那匹韋，是天使，還是魔鬼？》《無懼變異：輝瑞新藥Paxlovid或將破除新冠陰影》。
圖5. 兩款新冠抗病毒口服藥物的藥理作用機制。作者漢化。丨來源：SCIENCE
碩果僅存的抗體藥
2021年12月中旬，一系列探討Omicron對抗單克隆中和抗體藥物的預印本論文快速上線（未經同行評審）[27]。九款抗體藥物——LY-CoV016/ LY-CoV555 （Abcellera、禮來和君實生物），REGN-10933/ REGN-109876（再生元），AZD1061/ AZD8895（阿斯利康），VIR-7831（VIR和葛蘭素史克），BRII-196（騰盛博藥），DXP-604（百濟神州和丹序生物）——接受了測試，情況并不樂觀：Omicron能夠完全或者部分逃避85%現有的單克隆中和抗體療法。
經受住考驗的是美國Vir生物技術公司和葛蘭素史克聯合研發的sotrovimab（VIR-7831），另一款則是來自百濟神州和丹序生物的DXP-604[28]。研究人員使用活病毒或者人工“假病毒”來檢測藥物療效，結果發現，sotrovimab和DXP-604對Omicron變異株的中和能力雖然較Delta變異株大幅下降（降低2.5-18倍），但仍然具有中和能力。
新冠疫苗加強針
面對時時突變的新冠病毒，人類也在不斷升級改造自己手中的對抗武器。
2021年12月23日，Nature（《自然》）雜志在線發表了數篇加速預覽論文，中外科學家團隊從不同角度考察了疫苗對Omicron的有效性問題。
美國哥倫比亞大學何大一教授團隊[29, 30]測試了全球使用范圍較廣的4款疫苗：瑞輝/BioNTech疫苗、莫德納疫苗、強生疫苗以及阿斯利康疫苗，他們采集了39位完整接種了兩針疫苗的受試者血液樣本（有兩位曾感染過新冠病毒），檢測其對于Omicron的中和活性。結果發現，所有39名受試者的中和抗體滴度明顯下降，瑞輝/BioNTech疫苗、莫德納疫苗接種者下降至原始病毒株的1/21和1/8.6。
那么，加強針是否有用？經檢測15名接種輝瑞/BioNTech或莫德納疫苗加強針的受試者血清樣本后，發現雖然這些人的中和抗體同樣下降，但相比于兩針疫苗接種者，下降幅度略小。因此，研究人員謹慎表示，即使打過加強針，仍然存在感染Omicron變異株的可能風險。
法國巴斯德研究所[31]的科學家們亦發現，在接種完兩劑疫苗（輝瑞/BioNTech或阿斯利康）5個月后，血清未能檢測到對Omicron的抗病毒活性。但是，接種第三劑加強針，以及感染后又接種兩針疫苗的個體，血清中的抗體仍然能中和Omicron——雖然與Delta相比，針對Omicron的抗體滴度降低了6至23倍。
這一結果與12月初輝瑞/BioNTech公司共同發布的初步實驗室研究數據不謀而合，不過也有權威人士認為，中和抗體下降并不完全意味著疫苗等有效性下降，世界衛生組織首席科學家Soumya Swaminathan表示，人體免疫系統有T細胞，也有記憶B細胞，根據中和抗體的減少，就得出疫苗有效性顯著下降的結論仍然為時過早。我們目前還是需要更多時間和數據來確定這兩方面之間的關聯性。
目前國內外一致認同，面對新變異株，接種兩劑已經無法形成足夠的保護效率，盡快全面接種疫苗加強針迫在眉睫。
12月23日，我國國家傳染病醫學中心（復旦大學附屬華山醫院張文宏研究團隊）和上海傳染病與生物安全應急響應重點實驗室正式在Emerging Microbes& Infections上發表了中國首篇經過同行評議的疫苗加強接種對于Omicron免疫評估的結果。團隊在全球范圍內首次評估了兩針滅活疫苗接種受試者，第三針同源加強受試者及第三針重組蛋白疫苗異源加強受試者血清對Omicron的中和能力。結果顯示，“在滅活疫苗同源第三針加強14天后，血清中對疫苗原始病毒株、Delta變異株以及Omicron變異株的中和抗體滴度分別提升到285.6,250.8 和48.73。如果用重組亞單位蛋白苗異源第三針加強14天，血清中對原始株、Delta株以及Omicron株的中和抗體滴度分別提升到1436, 1501 和95.86。無論是何種類型第三針加強后，血清標本對Omicron株的中和抗體滴度陽性率均達到了100%。這意味著三針加強策略可以提供一定程度的保護，但其中，抗體的水平也存在差異。這些研究證實，在兩針滅活疫苗的基礎上，同源和異源的第三針加強分別將人體對于Omicron株的中和能力提升了8.07倍和15.87倍。同時，其對于疫苗原始株的中和抗體滴度也提升了4.24倍和21.31倍。”[32]
因此，對于當前情況，張文宏研究團隊總結出未來防疫的三個關鍵方向和可能風險[32]：
“疫苗加強接種可以提升免疫屏障，但是不能完全阻擋Omicron傳播。
“目前強化公共衛生與社會措施（PHSM）以及第三針疫苗加強接種是全球能夠形成群體對Omicron變異株防疫屏障的最好策略。
“后續如果病毒進一步變異，不排除可能進入與流感病毒疫苗接種類似的防控策略，通過加大疫苗接種的頻度，來應對病毒發生的變異。”
2021年已經過去，Omicron變異株陪伴人類來到了新的一年。雖然我們發現、命名它只有一個多月時間內，科學家們已經從生物屬性、病理性、免疫學和流行病等各個方面對其有了初步認識，這些基礎數據和結論為我們新一年的戰疫工作指出了方向。
動物和人體組織實驗表明，Omicron已經演化成上呼吸道傳染病，主要感染鼻腔、喉嚨和氣管。它的刺突蛋白喪失了被一種細胞表面蛋白酶激活的能力，從而很難侵入肺部細胞。新冠病毒正在步其他幾種冠狀病毒的后塵，逐漸演化成高傳染低毒性的上呼吸道傳染病。這也符合病毒進化的一般規律。
盡管如此，我們仍應當積極防護，過好眼下的春節。具體方法可參照《世衛組織建議：如何在家護理疑似新冠感染者？附正確的打噴嚏、洗手方法 | 摸象記》《哪種消毒液對冠狀病毒有效？| 117三人行》
參考文獻
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[2] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_15549076_1
[3] https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwNTAyMDY0MQ==&mid=2652631239&idx=1&sn=75b6496dc61645a584974753dcd4445c&chksm=80cc5e49b7bbd75f6e91a87c5e7ab8bfa1ef6b67b57995cd78c5dbf98179e7d4437073091019&scene=178&cur_album_id=1676900387171123202#rd
[4] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_15565379_1
[5] https://www.statnews.com/2021/12/21/omicron-by-the-numbers-where-things-stand-now/
[6] https://mp.weixin.qq.com/s/FOl6Qb7avaj9gvXSnfYFVQ
[7] https://mp.weixin.qq.com/s/yWeAT2oLx9a9yDbI65C-Fg
[8] https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---21-december-2021
[9] https://www.msn.com/en-us/travel/news/first-image-of-omicron-shows-many-more-mutations-than-delta/ar-AARegFe?pfr=1#image=1
[10] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1036501/Technical_Briefing_29_published_26_November_2021.pdf
[11] https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1036501/Technical_Briefing_29_published_26_November_2021.pdf
[12] https://www.nature.com/articles/s41392-021-00852-5
[13] https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwNTAyMDY0MQ==&mid=2652632213&idx=1&sn=bd5e2f273deb79635f398b077ef27a58&chksm=80cc5a1bb7bbd30d2804f2803bf34768bf873eb951e 5f4e24246a015651f576a305c574d094&scene=178&cur_album_id=1676900387171123202#rd
[14] https://mp.weixin.qq.com/s/prbqV4JT7MUzcrbAQVDGqQ
[15] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_15853534_1
[16] http://www.med.hku.hk/zh-hk/news/press/20211215-omicron-sars-cov-2-infection
[17] https://www.the-scientist.com/news-opinion/omicron-propagates-70-times-faster-than-delta-in-bronchi-study-69540
[18] https://www.samrc.ac.za/news/tshwane-district-omicron-variant-patient-profile-early-features
[19] https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7050e1.htm?s_cid=mm7050e1_w
[20] https://www.researchsquare.com/article/rs-1211792/v1
[21] https://www.nytimes.com/2021/12/31/health/covid-omicron-lung-cells.html
[22] https://www.science.org/content/article/early-lab-studies-hint-omicron-may-be-milder-most-scientists-reserve-judgment
[23] https://www.theatlantic.com/science/archive/2021/12/omicron-incubation-period-testing/621066/
[24] https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2021.26.50.2101147
[25] https://mp.weixin.qq.com/s/97C1YzFD_lfP9VMB3qZG6A
[26] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19
[27] https://www.nature.com/articles/d41586-021-03829-0#ref-CR3
[28] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.470392v2
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[30] https://www.nature.com/articles/d41586-021-03826-3
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[32] https://mp.weixin.qq.com/s/zdSi6YWgi2V_0Axw6201oQ