2050年的精準醫療：對話李靈軍

　　在未來，人工智能輔助的診斷工具或許能夠分析你的健康狀況，并根據你的生物學特征制定個性化的干預措施 —— 但這一切的前提是，我們能夠更有效地檢測出極低濃度的生物標志物。

　　想象這樣一個世界：只需一滴血、一次指尖采血，或者一個可穿戴傳感器，就能持續讀取你的生物健康信息，而無需前往醫院。在這個世界里，人工智能驅動的工具不僅能分析你的 DNA，還能分析你的整個分子圖譜，以預測風險、指導個性化治療，甚至從根本上預防疾病的發生。要實現這一愿景需要哪些條件呢？分析科學將在其中扮演怎樣的角色？到 2050 年我們能否實現這一目標呢？

　　作為探討這些重要問題的系列文章的一部分，我們采訪了李靈軍教授。李靈軍教授是美國威斯康星大學麥迪遜分校藥學院和化學系的維拉斯杰出成就教授、查爾斯?墨爾本?約翰遜藥學杰出講席教授。

李靈軍 教授

　　人類基因組計劃是否已實現其精準醫療的潛力？

　　人類基因組計劃無疑帶來了重大的進展，特別是在理解基因突變及其在疾病中的作用方面。例如，RAS 等基因的突變與多種癌癥類型有關。然而，雖然基因組為生物學提供了藍圖，但實際上是蛋白質和蛋白質復合物在細胞中執行各種功能。

　　僅靠基因并不總能告訴我們全部的信息。許多因素會影響基因的表達，包括蛋白質翻譯和翻譯后修飾。例如，磷酸化在調節蛋白質功能方面起著重要作用，在我們的實驗室里，我們還研究蛋白質糖基化、瓜氨酸化以及其他改變蛋白質結構和活性的修飾。這些修飾可以作為關鍵的生物標志物，而僅從基因組層面往往無法發現它們。

　　我們還需要考慮蛋白質異構體，即單個基因可以產生 20 種、30 種甚至更多不同的蛋白質變體。這給生物學增加了另一層復雜性，而這種復雜性在基因層面是無法體現的。

　　除了蛋白質組學之外，人們對其他 “組學” 領域的興趣也在日益增長。代謝組學有助于深入了解分子表型，而脂質組學在疾病研究中也越來越受到關注。在我們的實驗室里，我們已經開始更詳細地研究脂質結構 —— 不僅關注其組成，還關注更細微的結構細節，如雙鍵位置和立體化學。這些細微的差異可能會為我們提供對疾病機制的新見解，而這些機制以前往往被忽視。

　　許多疾病極其復雜，單一的 “組學” 方法無法全面捕捉它們。一種多組學策略 —— 將基因組學、蛋白質組學、代謝組學和脂質組學結合起來 —— 能更全面地理解疾病狀態，可能是推動精準醫療發展的關鍵。

　　我們是什么時候充分認識到需要超越基因組的研究呢？

　　我認為蛋白質組的概念大約在 1995 年開始受到關注，當時這個術語首次被提出。那時，人們開始從全球范圍理解翻譯后修飾（PTM）的復雜性，但深入研究這些修飾的能力仍然相當有限。

　　分析科學的進步，尤其是質譜技術的進步，成為了一個重大的轉折點。質譜技術在靈敏度、通量和化學特異性方面的改進，使我們能夠開始繪制蛋白質中特定位點的修飾圖譜，并真正認識到蛋白質組的分子復雜性。

　　在過去二十年里，我們所學到的很多知識都得益于技術的發展 —— 更好的儀器設備、改進的采樣技術以及更強大的數據分析計算工具。這些進步不僅變革了蛋白質組學，也推動了代謝組學和糖組學等其他領域的發展，這些領域專注于分子調控的不同層面。

　　您能詳細闡述一下分析科學在實現精準醫療未來中的作用嗎？

　　當我們談到將研究發現轉化到臨床應用時，存在一些關鍵挑戰。

　　首先，在生物標志物的發現方面，我們通常在學術實驗室中使用高端質譜儀來識別潛在的標志物。但為了使這些生物標志物在臨床上真正有用，我們需要在不同的患者群體中進行大規模的驗證。這需要可靠、可重復、高通量的方法，而且這些方法的成本要足夠低，以便能夠在醫院或診斷實驗室中使用 —— 這與學術研究環境截然不同。

　　目前，酶聯免疫吸附測定（ELISA）在臨床診斷中被廣泛應用，因為它簡單、可擴展且成本效益高。但是，將基于質譜的研究發現轉化為臨床實踐，需要能夠彌合差距的方法 —— 例如使用三重四極桿質譜儀或基于多反應監測（MRM）的測定方法，這些方法比基于發現的蛋白質組學更具針對性和可重復性。

　　另一個挑戰是使質譜技術本身在臨床上更具可行性。出現了一些新興技術，如基于質譜的即時檢測設備（例如 MasSpec 筆），這些技術可能使實時的臨床蛋白質組學和代謝組學分析成為現實。但為了在臨床上廣泛應用，我們仍然需要簡化工作流程、降低成本并提高自動化程度，以便這些技術能夠常規用于診斷。

　　單細胞組學在精準醫療中能發揮什么作用？

　　細胞是生物系統的基本功能單位。如果我們想真正理解生物過程，就需要在單細胞水平上對其進行研究。

　　以癌癥為例，腫瘤微環境具有高度的異質性，腫瘤的發展通常始于單個細胞。如果我們能夠識別出小部分異常細胞，甚至在單個細胞癌變之前檢測到最早的分子變化，我們就能改進診斷和治療策略。

　　另一個很好的例子是神經學領域。我的實驗室研究模式生物的神經生物學和神經系統疾病，我們發現相鄰的神經元可以使用截然不同的神經遞質和神經肽進行交流。當像阿爾茨海默病或帕金森病這樣的疾病發生時，這些分子組成會發生變化，能夠在單細胞水平上分析神經元將有助于我們了解這些疾病的發展過程。即使是相鄰神經元之間在脂質組成或蛋白質修飾（如磷酸化）方面的微小差異，也可能對其功能產生重大影響。

　　單細胞組學迅速發展的另一個領域是空間多組學。《自然  -方法》最近將空間蛋白質組學評為年度方法，這表明了它日益增長的重要性。空間組學使我們能夠繪制單個細胞內的分子組成圖譜，幫助我們以從前無法做到的方式理解細胞間的相互作用。

　　例如，在癌癥轉移過程中，腫瘤細胞與相鄰細胞以復雜的方式相互作用，影響疾病的進展。同樣，在類器官研究中，我們可以看到不同細胞類型在人工系統中是如何相互作用的。這類研究將改變我們對疾病機制和治療干預措施的理解，使單細胞組學成為精準醫療未來的關鍵部分。

　　我們本質上是在努力創建特定區域和特定細胞類型的分子圖譜 —— 無論是針對大腦、心臟還是其他器官。已經有一些重大計劃在致力于此，比如人類生物分子圖譜計劃（HuBMAP）以及其他大規模的多組學研究項目，它們旨在構建不同器官的綜合分子圖譜。但最終目標是達到單細胞、特定細胞類型的分辨率 —— 真正理解在健康狀態和疾病狀態下發生的情況。

　　我還認為，隨著技術的進步，我們將能夠在單細胞水平上研究翻譯后修飾（PTM）以及修飾之間的相互作用。這將具有強大的功能和豐富的信息價值，因為翻譯后修飾對于細胞信號傳導和功能至關重要，并且在疾病進展中起著關鍵作用。

　　如果我們能夠將這些多組學數據與高分辨率成像和空間蛋白質組學相結合，這將改變我們進行生物標志物發現和藥物研發的方式。我們不僅能夠更好地預測疾病，還能夠設計出更精確的治療方法，在分子水平上直接針對被破壞的信號通路。

　　在未來幾年里，我預計會看到：不同器官系統中更全面的單細胞分子圖譜；空間蛋白質組學和單細胞翻譯后修飾分析的進展，從而獲得更深入的生物學見解；以及多組學數據更好的整合，帶來更有針對性和更有效的治療方法。對于單細胞研究和精準醫療來說，這是一個非常令人興奮的時代。

　　更大的問題是在儀器設備方面 —— 也就是說我們需要更好的工具來進行高通量檢測 —— 還是更多地在于以更好的方式應用現有技術呢？

　　我認為挑戰實際上是兩方面的。首先，在儀器設備方面，我們仍然需要更靈敏的儀器。盡管我們已經取得了很大的進展，但在診斷方面 —— 尤其是對于癌癥或神經退行性疾病等病癥 —— 我們現有的儀器還不夠靈敏。我們需要的儀器應具備：更高的分辨率和靈敏度、質譜中更好的離子傳輸效率，以及減少分析物偏差和抑制，這樣我們就能檢測到更廣泛的化合物，而無需針對不同的分析物對儀器進行不同的微調。儀器設備方面的另一個主要挑戰是樣品制備。如果我們想將分析縮小到單細胞分辨率，我們需要更好的微尺度采樣技術，這些技術能夠無縫集成到高通量工作流程中。

　　其次，在數據分析方面，我們在計算工具和數據整合方面面臨著巨大的挑戰。如果我們真的想利用多組學方法，我們需要：更強大的人工智能和機器學習算法來處理和解釋大量數據集、更好的策略來將不同的 “組學” 層面（基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學等）整合為有意義的臨床見解，以及可擴展的生物信息學流程來處理精準醫療的復雜性。

　　分析科學如何幫助推動醫療保健向更具預防性的方向轉變？

　　對整體蛋白質組變化進行縱向跟蹤，對于早期疾病檢測和預防醫學可能具有巨大價值。

　　在我們的研究中，我們一直在致力于發現阿爾茨海默病的生物標志物，研究對象是腦脊液（CSF）。然而，由于腰椎穿刺是侵入性的，并不適合常規臨床使用，我們也在研究基于血液的標志物 —— 血漿或血清中的標志物 —— 看看它們是否與腦脊液的檢測結果相關。基于血液的檢測將使長期的整體蛋白質組監測在臨床應用中更具可行性。

　　這其中的另一個重要方面是隨著時間推移跟蹤翻譯后修飾（PTM）。我們特別關注糖蛋白和聚糖的變化 —— 已知這些變化與衰老和疾病進展高度相關。許多疾病，包括神經退行性疾病，都與年齡有關，因此區分正常的衰老相關變化和早期疾病標志物至關重要。

　　如果我們能夠縱向監測一個人的蛋白質組，我們就能為他們建立一個 “正常” 的基線，并檢測到表明早期疾病風險的細微偏差。目前，當我們分析蛋白質組變化時，往往很難將衰老、性別、飲食和生活方式的影響與實際的疾病特異性變化區分開來。但通過長期的、全球范圍的 “組學” 跟蹤，我們可以確定真正反映疾病進展的特定標志物，而不僅僅是一般的生理變化。

　　除了蛋白質組學之外，脂質組學和代謝組學在這方面也越來越受到關注。脂質和代謝物具有高度的動態性，并且受到飲食、生活方式和壓力等環境因素的強烈影響，這使得它們成為健康和疾病的有價值指標。隨著時間推移整合多組學分析圖譜，可以幫助我們更全面地了解一個人的健康軌跡，并在疾病發作前實現更個性化的干預措施。

　　從宏觀角度來看 —— 假設到 2050 年 —— 精準醫療會是什么樣子？

　　在理想情況下，看醫生（甚至是在家進行健康檢查）可能只需要一滴血或其他生物流體樣本，幾分鐘內，人工智能輔助的診斷工具就能分析你的健康狀況，并根據你的生物學特征制定個性化的治療方案。

　　想象這樣一個系統，持續的健康監測毫不費力 —— 或許通過無創可穿戴設備，或者小型的常規生物流體檢測，就可以實時跟蹤健康標志物。如果出現疾病的早期跡象，根據你獨特的分子圖譜，會立即推薦定制的干預措施 —— 無論是藥物治療、生活方式改變還是預防性治療。

　　最終目標是用一種主動預防的醫療保健系統取代被動的 “治療疾病” 模式。精準醫療不再是等到疾病發展到關鍵階段才進行治療，而是能夠早期識別風險因素，從而實現早期干預 —— 甚至有可能從根本上預防疾病的發生。

　　這種高度個性化的診斷和治療方案的愿景將徹底改變醫療保健，使其更有效、更易獲得，并且更貼合每個人的需求 —— 這才是精準醫療的真正夢想。

　　您認為實現精準醫療這一愿景的最大障礙是什么？

　　我認為目前我們的技術還不夠成熟。雖然我們已經取得了巨大的進展，但仍然存在重大挑戰 —— 尤其是在以所需的靈敏度檢測早期疾病標志物方面。

　　例如，血液樣本非常復雜，當我們談到早期診斷時，我們需要能夠檢測到極低濃度生物標志物的技術。目前，許多檢測方法仍然缺乏可靠捕捉早期疾病信號所需的靈敏度和穩定性。這就是為什么很多研究都集中在親和富集策略上 —— 特別是對于翻譯后修飾的研究，因為這些修飾往往是理解疾病狀態的關鍵。

　　另一個重大挑戰是單細胞分析 —— 這是一種非常強大的方法，但我們在可重復性、穩定性和可擴展性方面仍然存在困難。這項技術在完全融入臨床工作流程之前還需要進一步成熟。

　　當然，資金也是一個重要因素。開發更新、更靈敏的新一代儀器設備非常昂貴，需要持續的投資。研究實驗室可以推動科學前沿的發展，但如果沒有足夠的資金，就很難將這些創新轉化為負擔得起、廣泛可及的臨床解決方案。

　　最后，醫療保健的可負擔性是一個關鍵問題。即使我們開發出了突破性的技術，它們是否具有足夠的成本效益以被廣泛采用呢？醫療保健系統是否愿意為這些先進的診斷檢測支付費用呢？

　　盡管如此，我仍然認為未來是光明的。還有很多工作要做，但我堅信多組學是前進的方向。