3D超分辨率成像技術開啟阿爾茲海默癥新認識

　　近年來統計，美國85歲以上的老人40%患有阿爾茲海默癥，這種疾病通常在患者意識到患病前10至20年已經開始發展。

　　阻礙醫學界治療阿爾茲海默癥（AD）的主要問題是不清楚疾病最初從何時、何地開始。普渡大學的研究人員開發了一款超分辨率“納米鏡”，可以提供比之前精細10倍的腦內分子3D視圖。這種成像技術有助于揭示疾病的發展和新療法的介入位點。

　　這篇發表于《Nature Methods》的文章幫助研究者更好地了解AD患者腦中斑塊結構，找出可能會造成損害的特征。

　　在個體發展出AD之前，腦內開始出現淀粉樣斑塊（一種蠟質沉積物）積聚。這些積聚物與周圍細胞相互作用引起炎癥，破壞神經元并導致記憶障礙。目前，斑塊沉積是AD病理改變的最早檢測證據。

　　“我們的新技術允許我們看到斑塊在疾病過程中是如何被組裝和重建的，”印第安納大學醫學院解剖學和細胞生物學教授Gary Landreth說。“只有洞察疾病的生物學原因，我們才能如愿阻止大腦中這些破壞性結構形成。”

　　傳統光學顯微鏡的分辨率有限，腦組織的自然厚度也是影響研究人員清楚觀察淀粉樣斑塊三維形態以及它們與其他細胞相互作用的障礙。

　　“單分子超分辨率成像在面對腦組織時格外有挑戰性，腦組織被細胞內外成分高度包封，因而對光線造成扭曲和散射，”普渡大學生物醫學工程助理教授Fang Huang說。“雖然你可以看到組織深處，但圖像卻很模糊。”

　　超分辨率納米顯微鏡可以很好地可視化細菌、病毒和細胞，它采用“適應性光學鏡”——可變形的反射鏡通過改變自身形狀以補償“光畸變” ，即像差（aberration），來自單個分子的光信號以不同速度穿過不同細胞或組織結構。

　　這種調節反射鏡響應樣本深度、補償組織像差的技術還被有意地引入額外像差，以保留單個分子攜帶的位置信息。

　　納米顯微鏡比傳統顯微鏡的分辨率高6-10倍，它能重建整個組織、細胞和細胞組分，使小鼠大腦額葉皮層厚度為30微米的腦切片依然清晰可見。

　　在這篇文章中，研究人員通過3D重建發現淀粉樣斑塊就像毛球一樣，通過自身細小的纖維纏結周圍的蠟質沉積物，從而纏繞周圍組織。

　　“現在我們可以看到，這就是大腦受損的地方，”Landreth說。“將來，我們可以把這種成像技術應用于人體組織。”

　　他們已經開始使用納米鏡觀察人類大腦樣本中的淀粉樣斑塊，并試圖繪制隨它們與周圍細胞相互作用的時間軸。

　　“組織高分辨率成像一直是非常有挑戰性的，我們希望這項技術有助于進一步了解其他疾病，如帕金森氏癥、多發性硬化癥等其他神經系統疾病，”Huang說。