40款藥物圍剿新冠，誰才能終結疫情？

 轉眼間，新冠肺炎疫情已經發生近三年了。

在這三年里，喬拜登取代了特朗普成為了總統，英國走完了脫歐的最后一程，“鐵娘子”默克爾時代劃下句點，東京奧運會在荒誕中落幕，北京冬奧會展示了雪上豪情，全球經濟開始放緩……

疫情時代，每個細微的動向似乎都可以變成新聞焦點。

在新的歷史條件下，新冠特效藥和疫苗的相關研究和進展又重回人們視線。

特效藥和疫苗，到底誰是戰勝疫情的關鍵突破口？

逐步遇冷的中和抗體

自疫情以來，全球針對新冠病毒治療藥物的研發一刻也沒有停止。目前新冠特效藥的主流研發方向為中和抗體藥物與小分子藥物。

中和抗體藥物是一種生物藥品，作用方式通常是通過靜脈注射(或皮下注射)的方式。它可以對免疫力受損或者免疫力差的人群，起到預防的作用。且半衰期較長，注射之后在一定時間內都具有效力。

中和抗體的特性意味著他的研發速度和應用速度快于小分子藥物，開發難度與風險相對較低。

截止到2022年1月，全球已上市6種新冠中和抗體療法，其中sotrovimab、卡西瑞單抗+伊德單抗、埃特司韋單抗+巴尼韋單抗、tixagevimab+cilgavimab獲批美國EUA；處于III期臨床、II/III期臨床的項目共有12個。

其中，美國通過EUA（緊急使用權）的方式快速將有效的中和抗體推到市場，目前也是全球中和抗體使用體量最大的國家。

而在中國，多家生物醫藥企業和科研團隊也投入到這個研發的進程之中，并取得了一定成效。

其中最值得關注的就是騰盛博藥和清華大學、深圳市第三人民醫院研發的雞尾酒療法——安巴韋單抗+羅米司韋單抗（BRII-196和BRII-198），這是中國首款上市的具有自主知識產權的新冠中和抗體聯合治療藥物。

根據相關試驗結果，該療法對奧密克戎變異株的新分支BA.4和BA.5展現了很好的病毒抑制效果——只需非常低的抗體濃度（16.61微克/毫升）就可抑制90%的BA.4或BA.5毒株，達到了美國食品和藥物管理局規定的有效標準。

然而，在資本市場上，中和抗體藥物似乎“遇冷”。

在今年7月，騰盛博藥發布公告稱推進安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法在中國的商業化銷售后，二級市場上騰盛博藥的股價卻是跌跌不休，相較于去年12月10日43.10港元的收盤價，目前股價已下跌近80%。

誠然，中和抗體藥物的市場并不小。2021年，再生元新冠中和抗體收入達到75.74億美元，禮來也有22.39億美元……全球銷售額累計超百億美金。

然而，由于新冠特點已有轉變，主流毒株已從高毒性、相對較低傳染性的原始株型進化為低毒性、但傳染性極強的Omicron。Omicron的多變性導致大多數抗NTD中和抗體失去戰斗力，也削弱了靶向RBD的中和抗體的中和能力。

這也導致，能夠用于治療Omicron變種毒株感染的中和抗體種類，越來越少。根據3月3日nature上發表的一篇文獻，科研人員進行測試的19種中和抗體，17種都已經沒有作用。

這也是為什么FDA相繼停用了多款中和抗體。截至目前，FDA批準的5款中和抗體上市，只剩下阿斯利康的Evusheld和禮來的Bebtelovimab。

另一方面，中和抗體藥物生產成本較高，由于需要低溫冷藏，儲存和運輸成本也較高。這意味著其商業化之路困難重重，普通人能否負擔得起是個大問題。

現階段，美國新冠中和抗體的定價約為2000美金/療程。而根據騰盛博藥的相關公告，一克安巴韋單抗加上一克羅米司韋單抗的定價是低于1500-2000美金的定價，但基本上每人份也達到一萬人民幣。 

進擊的小分子口服藥

在中和抗體藥物的研究不斷進展的同時，自2021年秋季以來，小分子新冠藥物也不時從幕后走向臺前。

作為口服藥，它具有抗病毒效果直接、生產成本和用藥成本低、儲運條件易滿足、服用方便種種優勢，因此被寄予終結疫情的厚望。

而在資本市場上，新冠小分子口服藥也是繼新冠疫苗之后又一個超級風口所在。根據相關券商預測，全球口服新冠藥物市場規模為數十億至上百億美元。

2021年全球新增新冠患者約為1.8億人，假設口服藥物每療程單價分別為500/300/100美元，對應市場空間分別為900/540/180億美元。當前全球患病率為0.31%，若患病率下降到0.15%或者上升到0.45%，則對應市場規模分別為450/270/90億美元、1350/810/270億美元。

放眼全球，目前有多款口服新冠藥物處于臨床三期以后。進度最快的是默沙東的莫奈拉韋，其在2021-11-4在英國獲批上市，此后獲批美國EUA，是全球首個口服新冠藥物。

而輝瑞的Paxlovid因為臨床數據顯示療效突出，已經獲批美國EUA，且在中國獲批上市。 

從治療機制來看，口服新冠藥物主要有以莫娜匹拉韋為代表的RdRp抑制劑和以Paxlovid為代表的3CL蛋白酶抑制劑。這也是目前國內小分子新冠口服藥的主要研發方向。 

 國內藥企在新冠口服藥賽道上的競爭已進入白熱化階段，多家公司進入臨床三期階段，紛紛尋求機遇獲批上市。而阿茲夫定似乎獲得初步勝利——在今年7月，阿茲夫定在國內獲批上市，和Paxlovid一起成為中國唯二批準的兩款新冠口服藥。

比較特殊的是普克魯胺，它是開拓藥業自主研發的新一代雄激素受體（AR）拮抗劑，針對的靶點是AR靶點和其他的藥物靶點。

雖然經歷了臨床試驗中期分析結果未達到預期、總市值幾乎蒸發了85%的風波，但開拓藥業之后仍按原方案繼續完成臨床試驗，并公布了“對于服藥超過7天的全部患者，以及伴有高風險因素的中高年齡新冠患者達到100%保護率”的實驗結果。

然而，由于新冠口服藥小分子藥物的機制和路徑選擇相對復雜，個別藥物的特殊安全性指標還是需要一些更長期、更復雜的檢驗。

就拿莫娜匹拉韋和Paxlovid來舉例。輝瑞的Paxlovid瞄準的是3CL靶點，這個靶點比較新，安全性數據尚待進一步公布；而默沙東的莫娜匹拉韋作為一款核糖核苷類似物，存在導致基因突變的安全性擔憂。

疫苗，必不可少

無論是中和抗體藥物還是小分子藥物，主要作用都是用于感染新冠病毒后的治療，而防疫的重中之重則在于“防”，疫苗的作用一直不容小覷。

自2020年新冠病毒疫苗被研發出來并逐步進行推廣以后，疫苗研發的腳步并沒有停止。

截止到2022年1月，全球范圍內至少在一個國家批準的新冠疫苗已經超過33個，主要包括滅活、重組蛋白、腺病毒載體、mRNA等技術路線，其中mRNA疫苗的有效性在基礎免疫中效果最佳。

根據世界衛生組織官方網站顯示，目前全球共有199個新冠疫苗在研項目，175個處于臨床前階段，共有13種新冠疫苗被列入緊急使用清單（EUL），其中中國研制的疫苗占了三席，分別是國藥中生北京公司新冠滅活疫苗、北京科興中維公司新冠滅活疫苗和康希諾生物股份公司重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）。

在國內，已經有13款新冠疫苗獲得國家藥監局批準附條件上市或納入緊急使用，2022年多家企業獲得了資格。

2022年3月1日，智飛生物制藥的重組新型冠狀病毒蛋白疫苗（CHO細胞）上市注冊申請通過，該疫苗是首個獲批的國產重組新冠病毒蛋白疫苗。

2022年9月4日，康希諾生物公司研發的吸入用重組新型冠狀病毒疫苗（5型腺病毒載體）作為加強針納入緊急使用。

2022年12月4日，神州細胞自主研發的重組新冠病毒2價（Alpha/Beta變異株）S三聚體蛋白疫苗（項目代號：SCTV01C）經國家有關部門論證被納入緊急使用。

2022年12月5日，萬泰生物的鼻噴新冠疫苗、三葉草生物的新冠疫苗SCB-2019（CpG1018/鋁佐劑）和成都威斯克生物醫藥的重組新型冠狀病毒疫苗（Sf9細胞）威克欣都被國家藥監局同意緊急使用。

除此以外，多家上市公司公布了新冠疫苗研發進展，其中最受矚目的便是mRNA技術路線的新冠疫苗的研發。

今年9月，由沃森生物和蘇州艾博兩家公司共同研發的mRNA疫苗AWcorna被印度尼西亞國家食品藥品監管局授予緊急使用授權（EUA），這是我國首款獲得緊急使用授權批準的mRNA新冠疫苗，標志著我國在這一新型疫苗技術路線方面取得的重大進展。

而中國其他疫苗廠商也在加速mRNA技術路線的研發。除了沃森和艾博之外，已獲得中國藥監部門的臨床批件的還有康希諾、斯微生物、石藥集團等。其中，康希諾的mRNA疫苗在國內處于二期臨床階段，斯微生物的mRNA疫苗處于一期臨床階段。

目前，在全球市場上，新冠疫苗、中和抗體、小分子口服藥組成了有效的抗疫組合。一般來說，新藥從研發到臨床再到批準需要一個相當漫長的過程，業內也流傳著“雙十”——需要耗時十年，耗資十億美金。而新冠疫情爆發三年時間如此多的科研進展，彼方尚有榮光在，相信戰勝新冠病毒的那天就在不遠的未來。