ABO聯盟第51期圓桌會聚焦腫瘤免疫研究中動物模型的應用

　　分析測試百科網訊 2017年9月22日，ABO聯盟第五十一期圓桌會在北京召開，本次會議主題是“腫瘤免疫研究中動物模型的應用”，會議由中國生物技術創新服務聯盟（ABO）、北京生物技術和新醫藥產業促進中心、北京中關村生物工程和新醫藥企業協會主辦，北京維通達生物技術有限公司承辦。來自醫院、高校院所以及相關企業的近百人參加了本次研討會，會議現場座無虛席。

ABO聯盟第五十一期圓桌會會議現場

　　來自北京實驗動物管理辦公室的劉文菊、中國醫學科學院藥物研究所副研究員花芳、北京維通達生物技術有限公司研發總監苗振川、北京大學醫學部教授文錦華、北京昭衍新藥研究中心股份有限公司總監張素才、中美冠科生物技術(北京)有限公司總監歐陽雪松、北京大學生命科學院博士劉蓓、北京維通達生物技術有限公司博士宋希軍分別帶來了精彩的報告。

北京實驗動物管理辦公室 劉文菊

　　北京實驗動物管理辦公室劉文菊的報告題目是《實驗動物政策法規解讀》，報告中介紹了我國實驗動物行業管理框架、實驗動物政策法規體系、實驗動物相關標準、實驗動物政策法規的執行等內容。

　　我國實驗動物行業管理框架包括組織機構體系、政策法規體系、質量保證體系，其中的政策法規體系有行政法規、地方性法規、地方政府規章。實驗動物政策法規的執行有實驗動物行政許可、實驗動物行政檢查、實驗動物行政處罰中規定了14個行政處罰項和處罰種類。報告中劉文菊詳細介紹了目前實驗動物政策法規的執行情況。

中國醫學科學院藥物研究所副研究員 花芳

　　中國醫學科學院藥物研究所副研究員花芳的報告題目是《腫瘤治療研究新策略——靶向蛋白質降解》，報告中介紹了如何將TRB3、TRB3-P62等用于進行癌癥治療的內容。

北京維通達生物技術有限公司研發總監 苗振川

　　北京維通達生物技術有限公司研發總監苗振川的報告題目是《人源化小鼠模型在腫瘤免疫研究中的應用》，報告中介紹了基因工程小鼠模型（GEMM）、同基因型小鼠移植瘤模型、具有人類嵌合成分的同基因型小鼠移植瘤模型、CDX和PDX模型、人體免疫系統+腫瘤（Onco-Hu）小鼠模型等內容。

　　具有人類嵌合成分（基因水平的人源化）的同基因型移植瘤小鼠模型特點是具有免疫能力，可應用于某些特定的針對人類腫瘤或免疫系統靶點的藥物的篩選評價。其不足是反映的是小鼠的免疫免疫反應，不能等同于真正人類的免疫反應。腫瘤免疫治療研究的理想模型是具有功能性人體免疫系統，接種有與臨床相關性強的人類腫瘤組織或細胞，腫瘤和免疫系統的MHC是匹配的。目前已有的人源化腫瘤免疫模型，包括建立在PBMC-NPG、HSC-NPG、BLT-NPG上的腫瘤模型，還只能在某些方面起到模型的作用，都存在缺陷。新一代NPG小鼠，如β2M敲除NPG，表達人IL-3、GM-CSF這些細胞因子的NPG小鼠的應用，有望在多方面改善現有人源化小鼠模型的不足之處。

北京大學醫學部教授 文錦華

　　北京大學醫學部教授文錦華的報告題目是《小鼠模型在CAR-T研究領域的新進展》。

　　50年來腫瘤治療發展進程，繼手術、放療、化療之后，腫瘤的免疫治療成為腫瘤治療的第四把“利劍”。腫瘤免疫治療上的幾個階段是：細胞因子、抗體和腫瘤疫苗，自體T細胞治療，轉基因細胞治療。

　　T細胞的修飾方法之一是TCR，特異性識別并接受抗原呈遞細胞或腫瘤細胞呈遞的表面抗原（由MHC呈遞）；修飾方法之二是CAR，是一種融合蛋白，細胞外部分是單克隆抗體scFv，可以識別特定的抗原。細胞內部分起調控信號傳遞的作用。

　　CAR-T是表達嵌合抗原受體的T細胞，其原理是識別腫瘤相關抗原的單鏈抗體序列，T細胞的活化功能區序列。CAR的優勢是使T細胞識別并殺傷腫瘤細胞，CAR激活T細胞不需要依賴對HLA的識別，大大增加了這種療法的應用范圍。癌癥治療上的里程碑式的革命突破是利用CAR-T細胞進行過繼性治療。CAR-T細胞治療的兩大障礙是T細胞數量及持續性和針對實體瘤的有效性。

北京昭衍新藥研究中心股份有限公司總監 張素才

　　北京昭衍新藥研究中心股份有限公司總監張素才的報告題目是《腫瘤免疫治療藥物非臨床研究中動物模型的選擇》，報告中介紹了動物模型的選擇標準、動物選擇的關注點等內容。

　　腫瘤免疫治療藥物有腫瘤疫苗、過繼細胞、單抗類免疫檢查點抑制劑、小分子抑制劑。臨床前評價目的是初步證實產品的成藥性，揭示藥物特點如藥學特點、藥效特點、毒性特征，支持擬定的臨床試驗方案。藥效研究、藥代研究、毒性研究的內容有治療性疫苗的細胞免疫反應、過繼細胞的生物分化與轉化、單抗藥物的藥代特征及免疫原性等特點。

　　動物選擇的關注點較多，要與人體具有生理學和解剖學的可比較性；對（病毒）載體敏感；對表達產物的生物學反應；對于擬用的臨床給藥系統或程序具有可行性，所選動物對藥物的反應要與人體具有一定的相似性，能夠為臨床研究提供參考；可選擇非標準實驗動物如轉基因動物等；動物的選擇有時不能停留在種屬水平，還要考慮品系差異；既要考慮載體，又要考慮表達產物；動物的免疫狀態、免疫反應和預存免疫等。

中美冠科生物技術(北京)有限公司總監 歐陽雪松

　　中美冠科生物技術(北京)有限公司總監歐陽雪松的報告題目是《PDX模型在腫瘤免疫研究中的應用》。

　　報告中介紹了基于PDX的翻譯腫瘤學，包括PDX建立和表征、病理學與分子病理學（HuPrime1.0）、精密醫學（EGFRi）（HuPrime2.0）、臨床試驗、免疫腫瘤學——人性化PDX模型（HuPrime3.0）等內容。

北京大學生命科學院博士 劉蓓

　　北京大學生命科學院劉蓓博士的報告題目是《基因修飾模型：EPS新技術一步加速獲得心儀動物模型》，報告中介紹了其課題組進行的研究內容，并進行總結。

　　Na?ve PSCs具有優于初始PSC的優點：無分化偏向性、適合基因靶向修飾、種系傳遞能力強、發育潛能完全。

　　mEPS細胞的發育潛能：單個小鼠EPS細胞在體內產生胚胎和胚外組織；小鼠EPS細胞在單細胞水平顯示出強大而優越的胚胎嵌合能力。

　　hEPS細胞的發育潛力：人類EPS細胞顯示小鼠胚胎中的種間嵌合能力；人類EPS細胞可以體內融合胚胎和胚胎系；人類EPS細胞可進一步分化發育；有限種間嵌合體的可能原因是種屬間發育階段的不同和進化性非保守性。

　　分子特征和機理研究方面，與已知的PSCs相比，EPS細胞顯示不同的轉錄組和表觀基因組特征；EPS細胞在長期培養后顯示出基因組穩定性。

北京維通達生物技術有限公司博士 宋希軍

　　北京維通達生物技術有限公司宋希軍博士的報告題目是《CRISPR基因編輯技術和ESP一步制備基因修飾小鼠》。

　　報告中介紹傳統基因修飾小鼠制備有隨機轉基因模型和基因打靶動物模型。核酸酶輔助的高效基因編輯技術有ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9。報告中還介紹了EPS助力基因修飾小鼠制備，經典ES打靶策略，新型EPS的優點是基因修飾效率高，獲得的打靶細胞具有超強的進種系能力，在注射到小鼠受體胚胎后，出生的嵌合鼠EPS來源組織占絕對優勢，幾乎百分之百可以種系傳遞，所以可以視同直接獲得EPS小鼠，而無需經過一代嵌合鼠與野生鼠的交配才可能獲得ES小鼠。如此可將經ES打靶制作基因修飾鼠的時間縮短3個多月。

　　會議現場，與會人員與演講嘉賓進行了充分的交流，大家紛紛表示本次研討會收獲頗豐。