ADC藥物開發進度緩慢新技術有望為其加上一個風火輪

　　萊布尼茨分子藥理研究所（FMP）和慕尼黑路德維希馬克西米利安大學（LMU）研究人員在著名期刊Angewandte Chemie 上發表名為Ethynylphosphonamidates for the Rapid and Cysteine‐Selective Generation of Efficacious Antibody–Drug Conjugates最新研究結果，該研究團隊為實現更有選擇性和更有效地治療癌癥而開發一項創新技術，其將蛋白質和抗體轉化為穩定、功能強大的藥物轉運蛋白，進而更精準檢測和殺死腫瘤細胞，使得ADC更安全有效。

　　ADC藥物發展困境

　　化學藥物治療通常伴有嚴重的副作用，在多數情況下，能夠除去腫瘤的藥物劑量對于患者來說毒性太大，隨著生物醫藥技術的發展，為解決類似這樣的問題，腫瘤選擇性抗體連接的藥物組成的抗體-藥物偶聯物（ADC）應運而生，抗體可以通過細胞表面的變化將癌細胞與健康組織區分開來，它們將細胞毒性分子的高效力與單克隆抗體的腫瘤特異性結合起來，與標準化學療法相比，ADC具有顯著拓寬治療范圍的潛力。

　　然而，這些ADC在通往癌細胞途中丟失了大部分有毒貨物，其一旦被釋放到血液中，就會引起危險的副作用，因此，藥物和抗體之間的穩定聯系是發揮其長期功效的關鍵因素。

　　目前批準上市的ADC藥物

　　2000年，由輝瑞開發的第一個抗體偶聯藥物Mylotarg被FDA批準用于治療急性粒細胞白血病，但完整的抗體偶聯藥物因在血液不穩定而導致致死性毒性產生，因此，被迫于2010年撤市，然而，在2017年，Mylotarg獲得再度FDA批準，將其用于治療新確診的CD33+成人急性髓性白血病和對初始治療無應答的2歲以上兒童的難治性CD33+成人急性髓性白血病。輝瑞也是同時擁有2款ADC藥物的企業。

　　2011年，武田與Seattle Genetics聯合開發的Adcetris獲得FDA批準用于治療霍奇金淋巴瘤。

　　2013年，羅氏的Kadcyla獲得FDA批準用于治HER2陽性轉移性乳腺癌患者

　　2017年，惠氏/輝瑞的Besponsa獲得FDA批準用于單藥治療復發或難治性的CD22+成人B細胞前驅急性淋巴細胞白血病。

　　此外，2019年3月21日，上海醫藥首次公示恩美曲妥珠單抗B003臨床試驗方案，該I期臨床計劃在HER2陽性的乳腺癌患者中展開。

　　嚴格來說，自第一個ADC藥物上市的以來，目前有4款ADC藥物獲批上市，偶聯技術、靶向性、有效性等受限問題依然是導致開發難度增加的主要原因，不少公司也在研發該類藥物上栽了跟頭，因此要真正發揮ADC藥物的抗癌效力，將藥物在體內選擇性地輸送到作用部位是亟待解決的問題。

　　突破困境，將有望新生

　　據該研究人員MarcAndréKasper說道，新的藥物轉運蛋白能夠降低ADC用藥劑量、減少其帶來嚴重副作用，我們開發了一項新技術，使天然蛋白質抗體與藥物的連接變得更加容易，穩定性也比以往更好。

　　在該研究中，研究人員發現了不飽和磷化合物在連接抗體與化學藥物上的突出特性，膦酰胺酸鹽連接了所需的修飾 ，例如，專門針對蛋白質或抗體中的半胱氨酸，半胱氨酸是非常罕見且天然存在的氨基酸，因此可以非常有效地控制每個蛋白質的修飾數量，這對于構建藥物綴合物是很關鍵的，此外，膦酰胺酸鹽可以很容易地摻入復雜的化合物中。

　　Marc-AndréKasper說道：“新方法的最大成就哪怕是在血液循環過程中結合也是穩定的，市場上的ADC無法做到這一點。”

　　為了測試靶向給藥的適用性，研究人員將他們的技術與已被FDA批準的ADC藥物Adcetris進行了比較，使用相同的抗體和活性劑盡可能精確地重建藥物，其中唯一的不同是新技術應用創新的膦酸酰胺鍵，當應用于血清時，研究人員觀察到他們改良的ADC在一段時間內，活性成分明顯減少。

　　此外，還在小鼠實驗中使用這項新技術來對抗霍奇金淋巴瘤，事實證明，這種制劑比傳統藥物更有效，根據其結果，與酰胺酰胺相關的藥物轉運蛋白可以以較低的劑量給藥，并且可以進一步減少副作用。

　　結語

　　該技術在替代現有方法上具有巨大潛力，也有望在未來開發更有效和更安全的ADC，下一步，該研究小組將繼續努力開發基于膦酰胺的ADC。

　　目前這項臨床前研究已經開始，此外，去年獲得萊布尼茨創業獎的初創公司Tubulis將進一步將其發展為成熟的市場平臺。