ASCO：多種細胞療法挑戰實體瘤

　　當地時間5月31日至6月4日，第55屆美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology， ASCO)年會將在美國伊利諾伊州芝加哥市舉辦。

　　ASCO作為全球領先的、最具影響力的腫瘤學專業學術組織以及在臨床腫瘤學領域久負盛名、規模最大的學術會議，始終致力于癌癥的預防、治療，匯聚全球臨床腫瘤學研究的精英，向行業人士展示當前國際最前沿的臨床腫瘤學科研成果和腫瘤治療技術，其中癌癥免疫療法毫無疑問將再次成為ASCO的重要話題。

　　主題名為“Developmental Immunotherapy and Tumor Immunobiology”會議摘要分類下，國內外多家公司/機構分享了總計33篇關于細胞療法的摘要，包括CAR-T、TCR-T、TIL......的最新臨床進展。

　　新型CAR-T療法，改善血液腫瘤治療現狀

　　波睿達生物

　　標題：CAR19/22 T細胞“雞尾酒”療法對難治性/復發性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的有效性和安全性

　　摘要編號：2534

　　臨床試驗信息：ChiCTR-OPN-16008526

　　【背景】抗原逃逸復發已成為CD19靶向治療后長期疾病控制的一大挑戰，CD19和CD22雙靶向治療已被提出作為一種潛在的解決方案。

　　2016年，武漢同濟醫院周劍鋒教授團隊與武漢波睿達生物合作，注冊了CAR-T細胞聯合療法的開放標簽、單中心和單臂初步研究，評估其在難治或復發性B細胞惡性腫瘤成人患者中的安全性和有效性。

　　值得注意的是，這是全球首個采用兩種CAR-T細胞序貫回輸進行難治復發B細胞血液腫瘤治療的臨床研究。2017年的美國血液學會(ASH)年會上，引起了世界的廣泛關注。

　　【方法】2016年3月至2018年1月，針對38例難治性/復發性B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者進行了一項試點研究(ChiCTR-OPN-16008526)，評估序貫輸注抗CD19 CAR-T和抗CD22 CAR-T(兩種單一特異性的第三代CAR19/22 T細胞“雞尾酒療法”)的有效性和安全性。數據收集的截止日期是2018年4月30日。

　　【結果】至少隨訪3個月，36例可評估患者中有26例獲得了ORR，其中18例CR，8例PR。無論病理亞型、細胞來源、細胞遺傳學或基因組異常如何，3個月時在不同亞組中的ORR是一致的。在數據截止時，18名CR患者中15人在3個月時維持了他們的反應，8名PR患者中2人在3個月內在沒有額外治療的情況下發展為CR。總體來看，最佳ORR為83.3%，最佳CR率為55.5%，最佳PR率為27.8%。中位隨訪5.3個月(范圍0.4~16.2)，中位PFS為5.8個月，未達到中位OS(NR)。

　　首次復發時接受治療的患者PFS優于那些在原發性難治性疾病或多次復發時接受治療的患者。值得注意的是，在3個月時達到總體反應(R3m)的患者與沒有達到的患者相比，PFS和OS顯著延長。對13例患者中的3例進行了重復活檢和IHC，未檢測到CD19或CD22的丟失。在IgH/MYC易位的9例中，隨訪中位數為10.1個月，中位PFS和中位OS為NR。在數據截止時，已達到R3m的7例患者維持反應，包括所有4例雙重淋巴瘤。然而，在del(17p)或TP53突變的10例患者中，隨訪中位數為5.3個月(范圍2.7至14.5)，中位PFS為3.6個月，中位OS為9.9 mos。所有患者均有可逆性CRS，其中21.1％為高級別。神經毒性發生率為13.2％，均為低級別。

　　【結論】該研究結果表明，序貫輸注CAR19/22 T細胞對于患有B-NHL的患者是安全有效的。雙重抗原靶向是克服CAR-T細胞治療后抗原丟失復發的有希望的方法。遺傳亞型和臨床參數的影響進一步強調了個性化免疫療法的重要性。

　　普瑞金生物

　　標題：人源化羊駝單結構域抗體作為抗原識別結構域靶向BCMA的CAR-T細胞的I期臨床研究

　　摘要編號：2535

　　臨床試驗信息：NCT03661554

　　【背景】幾項I期臨床試驗已經表明，靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T細胞具有治療復發/難治性多發性骨髓瘤(MM)的預期效果。深圳普瑞金生物的研究人員開發了以一個單域抗體(納米抗體)作為識別域的CART細胞(CART-BCMA)。從羊駝中提取抗BCMA單域抗體，親和度為1.14nM。CART-BCMA使用4-1BB和CD3ζ胞內區域為T細胞激活域。

　　普瑞金CART-BCMA結構圖（數據來源：ASH普瑞金海報）

　　利用自主開發的CMC工藝，普瑞金的CART-BCMA產品親和力更高、穩定性更好、免疫原性更低、生產成本也更低。得益于此，普瑞金已與韓國某制藥公司達成合作協議，普瑞金向其授權CART-BCMA在韓國市場的權益，成為中國繼南京傳奇之后第二個授權海外的CAR-T產品。另外，公司正在同步拓展歐美市場商業合作。目前，該候選產品正在IND申報中。

　　【方法】I期單臂臨床研究以評估CART-BCMA的安全性和有效性。入組的RRMM患者均接受了平均10個先前治療，無論BCMA在漿細胞上的表達水平如何。采用Cy(300-600 mg/m2， d-5， -4) + Flu (30 mg/m2， d-5 ~ d-3)淋巴耗竭方案后，CART輸注劑量為2-10×10^6 CAR +細胞/kg。根據IMWG標準對療效進行評估，毒性分級采用CTCAE 4.02。

　　【結果】截至2018年12月31日，16名患者接受了自體CART-BCMA細胞輸注，并至少進行了1個月的隨訪。許多患者血清中含有M蛋白，但骨髓中的漿細胞百分比不高，CART細胞難以治療，因為腫瘤細胞在骨髓中是聚集而不是擴散的。3例患者被診斷出患有髓外疾病，在第28天評估為PR(腫瘤SPD降低超過50%)。無髓外病變13例，D28，ORR為84.6%(11/13)；10周時，對7例患者進行評估，ORR為100%(sCR/CR 42.8%，VGPR 14.3%，PR 42.8%)；達到16周的5例患者，1例復發，4例持續緩解。Pt3和Pt6顯示為3級或4級CRS，其他患者顯示為0-2級CRS，CRS是可控的。

　　【結論】與其他報道的靶向BCMA CART的結果相比，本研究結果顯示了良好的療效，并為進一步開發這種抗復發/難治性MM細胞免疫治療提供了支持。

　　挑戰實體瘤

　　科濟生物

　　標題：Claudin 18.2特異性嵌合抗原受體T細胞治療晚期胃癌和胰腺癌的I期試驗

　　摘要編號：2509

　　臨床試驗信息：NCT03159819

　　【背景】CAR-T細胞療法作為一種很有前途的治療某些癌癥的方法，在實體腫瘤中取得的成功有限。Claudin18.2 (CLDN 18.2)是Claudin-18在胃中的特異性亞型，并且在胃癌和胰腺癌中均有高表達。

　　此前，科濟生物與上海市腫瘤研究所聯合開發并證明了CLDN 18.2特異性CAR(CAR-CLDN 18.2)T細胞清除CLDN 18.2陽性胃癌異種移植物的能力，且無明顯的on-target/off-tumor毒性(Huang J. JNCI 2018)。2017年8月，科濟生物支持海軍軍醫大學附屬長海醫院啟動了一項由研究者發起的全球首個針對Claudin18.2靶點的胃癌、胰腺癌CAR-T細胞臨床研究，并開始招募患者。

　　【方法】這項單臂、開放標簽、first-in-human第一階段試點研究(NCT03159819)，研究自體CAR-CLDN18.2 T細胞的安全性和探索其有效性，入組患者年齡為18至70歲、確診CLDN 18.2陽性晚期胃或胰腺腺癌，在淋巴細胞清除預處理(氟達拉濱和環磷酰胺，有或沒有nab-紫杉醇)后接受CAR-CLDN18.2 T細胞輸注1次或1次以上，直至疾病進展或存在難以忍受的毒性。不良事件(AE)等級分類根據CTCAE 4.0，并且根據RECIST 1.1評估腫瘤反應。

　　【結果】截至2018年11月30日，12例轉移性腺癌(胃7例，胰腺5例)患者采用CAR陽性T細胞輸注1-5次(共0.5  -55×10^8次)。本研究未發生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性。除淋巴細胞、中性粒細胞和白細胞減少外，無4級AEs。觀察到的細胞因子釋放綜合征(CRS)均為1級或2級。11例評估對象中，1例(胃腺癌)完全緩解CR，3例(胃腺癌2例，胰腺腺癌1例)部分緩解PR，5例病情穩定SD，2例病情進展PD。總客觀緩解率為33.3%，Kaplan-Meier法估計中位無進展生存期(PFS)為130天[95% CI(38，230)]。

　　【結論】本臨床研究表明，CAR-CLDN18.2 T細胞療法安全且耐受性良好，并且可能對晚期胃和胰腺腺癌具有良好的治療效果。

　　優瑞科生物

　　標題：反復肝內動脈和靜脈輸注ET140202(一種新型抗AFP/MHC復合物T細胞)治療晚期肝細胞癌的安全性和有效性

　　摘要編號：e14013

　　【背景】盡管在血液惡性腫瘤中取得了成功，但由于缺乏獨特的腫瘤抗原、CAR-T細胞向腫瘤部位的轉運效率低下以及存在免疫抑制腫瘤微環境，使用CAR-T等重定向T細胞對實體腫瘤進行免疫治療仍然具有挑戰性。

　　ET140202是一種利用GPC3(磷脂酰肌醇蛋白糖-3)引導的共刺激結構域靶向AFP(甲胎蛋白)/MHC復合物的新型T細胞平臺，旨在提高特異性和功效。在此，武漢大學人民醫院、優瑞科生物、頤昂生物的研究人員報告了一個ET140202的病例研究，該研究對象患有AFP+復發性肝細胞癌(HCC)，之前曾接受手術和2種TACE(經動脈化療栓塞)治療。基線影像顯示右葉第7節有多個結節，肝門區淋巴結腫大。

　　【方法】從2018年9月25日至2019年1月29日，受試者首先接受2次ET140202 T細胞肝內動脈輸注(i.a.)，劑量為3×10^6個細胞/kg，隨后進行4次靜脈輸注(i.v.)，劑量為6×10^6個細胞/kg。T細胞輸注前未行淋巴細胞耗竭性化療。第1、3、7和14天監測生命體征、血細胞計數和血液化學。在第1、2、3、4、6、9、12和24個月評估臨床反應。

　　【結果】每次輸液后生命體征正常。未觀察到與治療相關的2級或更高的AEs。可能與治療有關的一級事件包括第一次輸注后58天AST(門冬氨酸轉氨酶)和膽紅素的短暫升高。這兩起事件都在4天內未經治療就解決了。受試者沒有任何CRS或神經毒性的臨床癥狀。第1、2、3個月的隨訪顯示，肝結節的數量和大小隨著時間的推移緩慢增加。第4個月的隨訪顯示，肝結節的大小下降超過基線的50%，并根據RECIST標準評估PR。受試者接受輸注后的AFP水平升高，第一次輸注55天后達到峰值2097 ng/mL，第67天逐漸下降至905 ng/mL，第2天升高至2660 ng/mL，最后一次隨訪(130天)逐漸下降至1235 ng/mL。

　　【結論】經i.a.和i.v.途徑反復輸注ET140202 T細胞是安全的，并且在AFP+/HLA-A2+ HCC受試者開始治療4個月后顯示出早期療效跡象。

　　恒瑞源正

　　標題：PD-1阻斷激活多抗原特異性細胞療法單獨或與阿帕替尼聯合治療晚期實體瘤患者的安全性和有效性：兩項前瞻性試驗的匯總分析

　　摘要編號：e14014

　　臨床試驗信息：NCT02844881； NCT02858232

　　【背景】多靶點抗原肽自體免疫細胞療法(MASCT)的癌細胞殺傷特性可通過體外阻斷PD-1和用阿帕替尼(apatinib)逆轉血管內皮生長因子(VEGF)/VEGF受體2介導的免疫抑制來增強。研究分析了來自I/II期試驗的匯總數據，以評估PD-1阻斷(SHR-1210)激活的MASCT(aMASCT)單獨或與阿帕替尼聯合治療晚期實體腫瘤患者的毒性和療效。

　　【方法】在標準治療后，對選定類型的晚期實體腫瘤患者單獨使用aMASCT(n=32)或aMASCT聯合阿帕替尼(500 mg q.d.， n=38)。主要終點是安全概況；抗腫瘤反應、無進展生存期和總生存期是次要終點。循環調節性T細胞(Tregs)在aMASCT輸注前后進行定量。

　　【結果】aMASCT和aMASCT聯合阿帕替尼組分別有18/32(56.3%)和25/38(65.8%)患者出現治療相關不良事件；發燒和發冷是最常見的不良事件。未報告嚴重不良事件，阿帕替尼也未增加免疫治療相關毒性。與aMASCT組相比，aMASCT聯合阿帕替尼組的客觀緩解率有所提高(分別為34.2％和18.8％)；PFS較長(中位數分別為6.0和4.5個月， P<0.05)，但OS未得到改善(中位數分別為10.0和8.2個月， P=0.098)。多變量分析表明，兩次或多次aMASCT治療周期是PFS和OS的獨立有利預后因素。經過一個周期的aMASCT治療后，兩組的循環Tregs均下降(P<0.05)。

　　【結論】aMASCT聯合阿帕替尼治療晚期實體瘤安全有效，可能對晚期實體腫瘤患者有益。

　　吉諾因生物

　　標題：過繼轉移靶向個體新生抗原的外周血來源的細胞毒性T淋巴細胞治療晚期實體瘤患者的Ia期臨床試驗

　　摘要編號：e14025

　　臨床試驗信息：NCT02959905

　　【背景】腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)靶向新生抗原的過繼轉移介導了實體瘤的完全和持久消退。然而，新鮮腫瘤樣本有限，阻礙了TILs治療的應用。基于循環中出現的新生抗原特異性T細胞，吉諾因生物開展了一項Ia期臨床試驗，以晚期實體腫瘤患者為研究對象，采用外周血來源的細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)過繼轉移。

　　【方法】該項Ia期臨床試驗旨在檢測靶向個體新生抗原的CTL治療的安全性和客觀反應。患者在-25、0、25、50、85、110天進行單采血液成分術，然后從外周血中分離出CD8+ T細胞，與自體樹突狀細胞共培養，并用新生抗原肽進行誘導，從而產生靶向新生抗原的輸注用CTL。在第0、25、50、85、110和135天，患者分別接受CTLs，CTLs是在25天前準備好的。患者在第55天和第140天接受評估，并從第150天開始隨訪32周。根據T細胞受體CDR3區序列分析輸注CTLs的存活情況。

　　【結果】截止2018年10月16日，共入組10例患者，9例患者接受0.35-4×10^8 CTLs輸注1-6次，其中轉移性黑色素瘤8例，結直腸癌1例。評估了10名受試者中的7名，其中1例為PR，1例iPR(根據iRECIST評估為PR)，3例為SD，2例為PD，ORR為28.57％，疾病控制率為71.4％。全部受試者均安全耐受，與過繼性細胞轉移相關的最高級別的不良事件為2級。新生抗原特異性CTLs在2名PR或iPR受試者的外周血中持續出現140天。

　　【結論】過繼轉移靶向個體新生抗原的外周血來源的CTL治療晚期實體瘤是安全的(在該研究目前的劑量)，并具有初步療效。