Autophagy：IST1可作為阿爾茨海默病藥物研發的新分子靶標

　　6月28日，國際知名雜志Autophagy（最新IF：11.059）在線刊發了我校同濟醫學院基礎醫學院病理生理學系劉恭平、王建枝教授團隊研究成果：MAPT/Tau accumulation represses autophagy flux by disrupting IST1-regulated ESCRT-III complex formation: a vicious cycle in Alzheimer neurodegeneration。

　　阿爾茨海默病(AD，俗稱老年性癡呆)是老年人中最常見的神經系統退行性疾病，目前缺乏有效的診治手段。AD典型的腦病理學特征是tau蛋白異常聚集形成的神經原纖維纏結。過去的研究表明自噬障礙可導致細胞內tau蛋白聚集，但tau蛋白聚集對自噬的作用目前尚未見報道。王建枝、劉恭平教授團隊發現細胞內tau蛋白聚集可誘導自噬體-溶酶體融合障礙——表現為自噬體聚集，并伴有自噬標志物LC3-II和P62蛋白水平升高；通過采用基因芯片等技術篩查，發現細胞內tau蛋白聚集降低IST1（參與正向調節內涵體分選復合物ESCRT形成）的mRNA水平，并在AD樣細胞模型、動物模型以及AD病人腦片證實了IST1蛋白水平降低。通過在轉人類tau基因的小鼠腦中上調IST1表達，發現可逆轉自噬障礙、改善突觸可塑性以及小鼠行為學異常，并降低tau的聚集；而在C57小鼠海馬下調IST的表達，可誘導自噬障礙并伴有突觸損傷和動物學習記憶能力障礙；這些結果驗證了IST1在自噬中的關鍵作用。他們還發現，IST1蛋白水平降低可妨礙ESCRT-III復合物的形成；tau可通過上調ANP32A介導的組蛋白去乙酰化而抑制IST1的表達；從而初步闡明了IST1水平下降導致自噬障礙以及tau蛋白抑制IST1表達的分子機制。總之，該研究揭示了細胞內tau蛋白水平升高時可通過降低IST1導致自噬障礙，后者又加重tau蛋白聚集的惡性循環機制，提示IST1可作為AD藥物研發的新分子靶標。

　　該研究由基礎醫學院博士研究生馮瓊、雒彧等共同完成。馮瓊(劉恭平教授2014級博士生)、雒彧（王建枝教授2010級博士生）、張翔南（浙江大學藥學院教授）為該文的共同第一作者，劉恭平教授、王建枝教授為共同通訊作者，華中科技大學為第一發表單位。該課題受到國家自然科學基金面上項目、重點項目以及科技部國家重點研發計劃等資助。該研究是劉恭平、王建枝教授課題組繼2019年6月發表在EMBO REP （Tau accumulation triggers STAT1-dependent memory deficits by suppressing NMDA receptor expression. EMBO Rep. 2019 Jun；20(6). pii: e47202.）一文后，揭示tau蛋白聚集導致神經退行性變性機制的又一篇力作。