BMS986165有望治療一系列自身免疫疾病和慢性炎癥疾病

　　盡管近期在治療自身免疫疾病和慢性炎癥性疾病方面的進展已為一些患者提供了重要的益處，但是對于許多患者來說，未得到滿足的醫療需求仍然很高，特別患有這些讓人虛弱的疾病的患者需要更好的療效和強勁的病情緩解。

　　此外，代表當前治療標準的許多療法具有安全性問題，這要么限制了它的長期使用（比如，糖皮質激素），要么與宿主防御的顯著下降相關，而這種宿主防御顯著下降可導致嚴重感染或增加的惡性腫瘤風險。

　　酪氨酸激酶2（TYK2）是一種非受體酪氨酸激酶，它調節著白細胞介素-23（IL-23），IL-12和I型干擾素（IFN）受體下游的信號轉導通路。這些細胞因子/受體軸激活輔助性T細胞17（TH17）、TH1細胞、B細胞和骨髓細胞的功能，其中這些細胞在自身免疫疾病和慢性炎癥性疾病---包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎、干燥綜合征、克羅恩病、牛皮癬和系統性硬化癥---的病理生物學中起關鍵作用。

　　人們最近已發現一種導致TYK2催化結構域第1104位點的脯氨酸殘基被丙氨酸取代的變體阻止受體介導的TYK2活化。在之前的一項針對全基因組關聯研究的薈萃分析中，這種失活的P1104A變體可阻止多種自身免疫疾病，包括多發性硬化癥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎和牛皮癬，而且對這種變體而言，基因劑量效應明顯大于純合子狀態下的累加效應。這種相同的失活變體也可能阻止系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、1型糖尿病，而且還可能阻止系統性硬化癥。這種變體的純合性與由分枝桿菌感染、病毒感染或真菌感染引起的住院風險增加無關，這表明利用新療法阻止TYK2活化可能在功效和安全性之間達到最佳平衡。

圖片來自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw1736

　　與JAK激酶JAK1、JAK2和JAK3相關的TYK2是一種具有多個結構域的復雜蛋白，它參與調節受體介導其催化結構域活化的分子間相互作用和分子內相互作用。它的假激酶結構域（也稱為JH2結構域）在進化上與激酶相關但缺乏催化活性。相反，這種結構域通過自我抑制性的相互作用在調節受體介導的相鄰催化結構域活化中發揮關鍵作用。美國百時美施貴寶公司的研究人員之前報道了利用小分子配體讓TYK2假激酶結構域穩定在一種構象狀態下，這種構象狀態通過阻止這種假激酶結構域與激酶結構域之間的自我抑制性相互作用來抑制受體介導的TYK2活化和這種催化結構域的活性。這種穩定化導致下游信號轉導和STAT（signal transducers and activators of transcription, STAT, 即信號轉導蛋白與轉錄激活物）依賴性基因轉錄的阻斷，這概括了P1104A編碼變體提供的免受多種自身免疫疾病和慢性炎癥性疾病的機制。

　　考慮到靶向這種假激酶結構域還提供了一種開發高選擇性地抑制TYK2介導的信號通路的方法，在一項新的研究中，這些來自百時美施貴寶公司的研究人員將他們的藥物發現努力集中于靶向TYK2假激酶結構域以便鑒定出治療自身免疫疾病和慢性炎癥性疾病的潛在治療試劑。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain”。

　　這些研究人員報道了在狼瘡性腎炎和炎癥性腸病臨床前模型中，高度選擇性試劑BMS-986165抑制細胞中的自身免疫通路，而且在針對健康志愿者的I期臨床試驗中，它還抑制因接觸I型干擾素而引起的SLE樣基因特征。

　　總之，這些研究結果表明BMS-986165具有治療多種免疫介導性疾病的潛力。

　　參考資料：

　　James R. Burke et al. Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw1736.