CD4+T細胞嘌呤代謝紊亂如何導致焦慮癥狀

　　 恐懼和壓抑等情緒反應是我們生活中對消極情況的正常心理和生理反應。頻繁的急性情緒反應是一種病理狀態，被稱為慢性應激。長期的慢性應激壓力會導致大腦中的各種神經變化，增加抑郁和焦慮的風險。精神疾病與免疫功能障礙密切相關，除了行為改變，慢性應激還會導致免疫代謝和心血管系統的紊亂。目前的研究已經發現了多種免疫分子在心理疾病中的生理功能。

　　但仍不清楚外周T細胞在慢性應激誘導產生的焦慮樣行為中的具體作用，例如T細胞在慢性應激誘導的行為異常中的生理功能；心理疾病中病理T細胞的特征；這種病理性T細胞通過何種機制調節中樞神經系統神經元活動。

　　來自浙江大學生命科學研究院，東南大學生命科學與技術學院的研究人員發表了題為“Stress-induced metabolic disorder in peripheral CD4+ T cells leads to anxiety-like behavior”的研究論文，揭示了CD4+ T細胞嘌呤合成代謝功能紊亂與慢性應激誘導的心理疾病之間的聯系。

　　這一研究發現公布在10月31日的Cell雜志上，文章的通訊作者為浙江大學生命科學研究院靳津教授與東南大學生命科學與技術學院柴人杰教授。

　　線粒體為細胞的生命活動提供能量，線粒體形態的變化參與了細胞代謝調控，對于細胞的正常發育維持維持至關重要。Miga2是一種線粒體外膜蛋白，敲除Miga2會導致線粒體嵴結構遭受嚴重破壞，失去正常情況下管狀或網狀的形態而呈現片段化形態。

　　柴人杰課題組在電生理聽力學檢測中發現，在小鼠T細胞內特異性敲除MIGA2后，小鼠表現出聽力受損的現象，對于外界多種頻率聲音刺激的聽覺腦干誘發電位(ABR)低于普通小鼠。為了進一步了解免疫細胞中線粒體形態如何影響動物生理反應，柴人杰課題組與浙江大學靳津團隊合作，利用各種動物行為學實驗作為評價標準，發現體內缺少CD4+ T細胞的小鼠可以避免因外界壓力下的慢性應激誘導產生心理疾病。實驗數據顯示，在慢性應激狀態下，小鼠體內白三烯b4含量上升，使包括Naive T細胞在內的大量非炎性CD4+ T細胞線粒體碎裂。

　　相應的代謝組學和轉錄組分析表明，CD4+ T細胞中線粒體碎裂可導致轉錄因子IRF1累積，IRF1與Ada、Xdh和Pnp2啟動子區結合使葡萄糖更多的通過戊糖磷酸途徑代謝，促進嘌呤從頭合成。慢性應激焦慮模型中，小鼠血清黃嘌呤含量有顯著的上升。

　　柴人杰課題組從南京鼓樓醫院采集到的臨床證據也表明，焦慮癥患者與健康對照組相比血清黃嘌呤水平升高。大腦杏仁核在恐懼與焦慮的產生中起著關鍵作用，T細胞產生的過量嘌呤（包括次黃嘌呤和黃嘌呤）通過血液循環進入腦部，與腦左側杏仁核中少突膠質細胞上的腺苷受體A1結合，引起少突膠質細胞活化并增殖，繼而過度活化左側杏仁核區域神經元導致焦慮癥狀；同時利用腦定位注射裝置向小鼠左側杏仁核中注射腺相關病毒，特異性地敲除少突膠質細胞中的受體A1，敲除A1后焦慮小鼠癥狀有明顯恢復，驗證了以上結論。

　　這一研究成果確定了慢性應激如何影響CD4+ T細胞的線粒體形態，闡明了一種外周T細胞在慢性應激誘導產生的焦慮樣行為中的具體作用。臨床治療精神疾病的大多數藥物直接針對中樞神經系統，常伴隨著許多副作用。加深對神經發育、精神疾病與免疫生理功能之間聯系的理解，對了解抑郁癥和焦慮癥的發病機制并開發新的治療藥物具有重要意義。