CRISPR／Cas9打靶猴子基因，制造人類疾病的靈長動物模型

　　自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorders, ASD)兒童表現出社交障礙，刻板重復行為和興趣狹隘等行為學特征。流行病學研究表明世界范圍內大約1%的兒童表現有ASD。大量基礎研究使用遺傳修飾小鼠深入分析ASD的病理學機制。然而，小鼠和人類在大腦結構和行為學特征上存在巨大差異，嚴重影響小鼠模型研究的臨床轉化價值。因此有必要開發相應的ASD非人靈長類模型，促進基礎研究成果的臨床轉化。

　　SHANK3基因突變在ASD病人中出現頻率最高，是目前國際上公認的幾個ASD高發致病基因之一。中國科學院遺傳與發育生物學研究所張永清研究組、李曉江研究組，美國杜克大學醫學院姜永輝教授團隊和華中科技大學魯友明教授團隊，以及廣州元?生物科技有限公司密切合作，使用CRISPR/Cas9編輯技術在食蟹猴胚胎中打靶SHANK3基因，制備基因突變猴后代，最終獲得了三只帶有SHANK3基因突變的食蟹猴后代。

　　SHANK3完全缺失導致一些突觸后電子致密區蛋白如GluN2B, PSD95和mGluR5顯著下調，以及Homer1b/c的異常亞細胞定位。在負責高級認知功能和社交行為的大腦前額葉區域，他們發現突變猴的成熟神經元數目顯著降低，而星形膠質細胞顯著增加。突變猴的前額葉皮層神經元的樹突棘密度也顯著降低。由于SHANK3缺失的小鼠模型未表現出上述病理變化，這些結果表明SHANK3特異性調控靈長類胚胎大腦發育。ASD 基因是否和如何影響大腦發育是ASD領域關注的重大科學問題。之前的研究由于人腦材料樣本的限制不能直接回答特定ASD基因是否影響人的大腦發育。