CancerRes：有效治療乳腺癌的“組合拳”

　　癌細胞的失控生長，是因為它們能夠劫持細胞的正常生長程序和檢查點。通常治療后，主要的癌癥信號通路關閉后將會打開另一個癌癥信號轉導通路，從而為癌細胞的生存開通一條巧妙的逃生路線。最近，美國凱斯西儲大學的研究人員稱，從一開始就使用兩種藥物，可預測和阻斷那條備用軌道。相關研究結果，由凱斯綜合癌癥基礎研究中心副主任、藥理學系副主席Ruth Keri教授帶領，發表在最近的《Cancer Research》雜志。

　　當然，這種努力不是簡單的翻倍。科學家必須選擇可精確抗衡癌細胞舉動的特定藥物。基本上，Keri和她的同事們使用一種藥物雷帕霉素（rapamycin），來阻止癌細胞的生長，和另一種藥物達沙替尼（dasatinib），誘使癌細胞認為原有的生長仍在迅速進行。

　　科學家們選擇藥物雷帕霉素——mTOR（哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白）蛋白的一種抑制劑，和達沙替尼——阻斷Src家族激酶（SFKs）的一種藥物。有趣的是，當單獨使用時，這兩種藥物在乳腺癌治療中都未顯示出明顯的臨床療效。正在進行的臨床試驗，將達沙替尼或雷帕霉素，與其他療法相結合，已被證明是有前途的；然而，這項研究首次表明，這兩種藥物的組合，在治療乳腺癌可能是有益的。

　　癌細胞如何生長，雷帕霉素和達沙替尼如何打斷這一過程？mTOR發出信號要求癌癥特征的細胞快速生長。如果mTOR信號受阻，另一個蛋白AKT（蛋白激酶B），會接管并發信號讓癌癥繼續生長和生存下去。SFKs也與mTOR和AKT合作，發送信號促進腫瘤的生長。

　　Keri實驗室的研究人員發現，達沙替尼可阻斷SFKs發送信號，沒有SKF信號，AKT就未得到“mTOR信號已被雷帕霉素關閉”的信息。因此，AKT就不知道介入并接管mTOR“發送腫瘤繼續增長的必要信號”的工作。

　　Keri說：“我們發現，如果將這兩種藥物放在一起，你就能夠比單獨使用其中一種藥物更好地殺死腫瘤。這是重要的發現。使用兩種藥物，勝過只選擇其中一種藥物。”

　　研究人員使用兩種不同的乳腺癌小鼠模型，來證明這種藥物組合的療效。磁共振成像（MRI），相同類型的成像，可讓研究人員定期觀察患者的腫瘤生長。當小鼠最終形成腫瘤時，一個實驗組接受雷帕霉素和達沙替尼雙重治療，另一個實驗組只用雷帕霉素治療，而另一個實驗組只用達沙替尼治療，最后一組用安慰劑治療做對照。

　　在用雷帕霉素和達沙替尼組合治療的小鼠中，腫瘤縮小或消失。當接收雙重治療的時候，這個實驗組中沒有哪一只小鼠經歷腫瘤生長。相反，在只接受一種藥物治療的實驗組中，小鼠經歷了持續的腫瘤生長。在安慰劑對照組中，在整個研究過程中腫瘤都生長迅速。

　　更糟的是，在接受單藥治療的實驗組中，當停止治療時，在幾天內腫瘤會回到它們原來的尺寸，甚至變得更大。當聯合藥物治療停止時，腫瘤再生長被大大延遲了數周。Keri說：“雙重治療能明顯地延遲腫瘤的再生長。”

　　Keri和她的團隊接下來希望啟動一項臨床試驗，以確定這種聯合治療，在人類中是否也具有小鼠中的同樣療效。第一步將是評估，人類可以是否應對這種藥物組合，而不被其毒性壓倒。對于他們來說，小鼠沒有表現出毒性問題。

　　Keri說：“我們希望在人類試驗中看到小鼠模型中的相同療效，最終，停止或明顯延遲腫瘤的生長。”