Cell:iPSC為癌癥研究插上翅膀

　　利用誘導多能干細胞(iPSCs)，由西奈山研究人員領導的一個研究小組從新的角度認識了：將一種眾所周知的抗癌信號基因轉變為骨癌風險驅動因子的一些遺傳改變。盡管取得了一些治療進展，40年來骨癌的生存率并未得到顯著改善。

　　發表在《細胞》（Cell）雜志上的這些研究結果是以iPSCs為中心。自2006年發現iPSCs以來，研究人員學會了將成熟（完全分化）的體細胞誘導為與胚胎干細胞相似的細胞。這些細胞具有多能性，隨著增殖和分化它們可以變成許多細胞類型而形成組織。隨后研究人員可以根據需要再度將iPSCs轉化為例如心肌細胞、神經細胞、骨細胞等分化細胞（延伸閱讀：干細胞牛人Nature顛覆重編程傳統觀點 ）。

　　在一些人尋求利用iPSCs來替代被疾病損害的細胞之時，西奈山的一項新研究轉而探討了它們是否可以充當“培養皿”中的真實遺傳疾病模型。在這種情況下，培養皿支持了iPSCs或細胞系的自我更新及無限供應——這使得研究人員能夠深入研究每位患者遺傳差異所驅動的疾病版本。當與患者的記錄進行匹配之時，iPSCs和iPSCs源性的靶細胞可以預測出患者的預后，以及給予一種特定的藥物是否會讓他（她）受益。

　　在當前的研究中，研究人員將來有病和無病人群的皮膚細胞轉化成了患者特異性的iPSC細胞系，然后讓它們分化為成骨細胞——一些罕見和常見的骨癌都是以這些細胞為起點。這種新的骨癌模型比以往使用的小鼠或細胞模型更好地完成了工作，“重演”了一些關鍵遺傳改變驅動的骨癌細胞特征。

　　論文的主要作者、西奈山Icahn醫學院發育和再生生物學系博士后研究人員Dung-Fang Lee說：“我們的研究首次利用了誘導多能干細胞作為一種癌癥模型的基礎。將這種模型與一種罕見遺傳疾病結合到一起，第一次揭示出了在大多數情況下阻止腫瘤生長的一種蛋白質——p53，在遺傳改變導致它在錯誤的地方生成過量時轉而驅動骨癌的機制。”

　　通過罕見疾病闡明一種常見疾病

　　西奈山的這一疾病模型研究是建立在人類基因總是在隨機發生改變這一基礎之上。作為進化的一個組成部分，一些遺傳密碼發生改變或是突變但不造成任何影響，一些賦予了優勢，另一些則引起了疾病。除了一些遺傳突變可導致癌癥風險之外，隨著我們年齡的增長，體細胞中錯誤組合的一些隨機的、累積的DNA改變也會促成癌癥風險。

　　當前的研究將焦點放在了可引起一種罕見遺傳疾病：李-佛美尼癥候群(Li-Fraumeni syndrome，LFS)的一些遺傳信號通路上，在一些受累家族中LFS伴隨著許多癌癥風險增高。一種常見的LFS癌癥類型是骨肉瘤（骨癌），很多都是在30歲之前確診。

　　重要的是，大約70%的LFS家族TP53基因版本都存在突變，TP53的編碼蛋白p53是一種廣為人知的“腫瘤抑制因子”。以往的一些研究在采用突變干擾p53功能時，也將一些由體細胞突變和遺傳突變驅動的常見骨肉瘤形式與p53密切關聯到一起。

　　像LFS一類的遺傳疾病是很好的疾病模型，因為它們往往是由于單基因發生改變所導致，不同于更相關的常見疾病例如更常見的非遺傳性骨癌中會看到許多重疊的改變。基于LFS-iPSC的模型研究人員闡明了p53獨自對于骨肉瘤的貢獻。

　　結合iPSC細胞系和LFS患者中由p53突變驅動的骨癌，研究小組第一次揭示出LFS骨癌是由一種過度活化的p53基因所導致。成骨細胞（osteoblast）中有太多的p53會下調H19基因和相關蛋白decorin，decorin幫助了干細胞成熟（分化為）正常成骨細胞。

　　細胞無法分化會使得它們容易受到一些驅動癌癥的遺傳錯誤的影響，因為更多的“干性”意味著有腫瘤中看到的那樣的快速、異常生長的傾向。骨肉瘤的一個悲慘特征就是，由癌性成骨細胞快速且易于出錯地生成了一些較弱的骨骼，年輕人在意外骨折時才會發現未確診的晚期癌癥。

　　研究小組發現，H19基因可能控制了一個相互連接的基因網絡，這一網絡微調了細胞生長和阻礙細胞生長之間的平衡。Decorin是骨一類的結締組織的一個組成部分，也能夠發揮信號傳導作用，與一些生長因子互作減慢細胞分裂和增殖的速率，當p53過多時則可將它關閉。

　　共同作者、Icahn 醫學院黑人家族干細胞研究所所長Ihor Lemischka 博士說：“我們的試驗表明，恢復被過多p53阻礙的H19表達可恢復成骨細胞的‘保護性分化’，對抗骨癌早期的腫瘤生長事件。現在確立了H19和p53是未來藥物的潛在靶點，這項工作對未來治療或預防LFS相關的骨肉瘤，以及p53基因驅動的所有形式的骨癌具有重要意義。”