Cell子刊：中國原創藥GV971如何抗老年癡呆癥？

　　9月6日，中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組聯合上海綠谷制藥研究院科研團隊在學術期刊Cell Research上發表了題為Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression 的研究論文，報道了在阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）發病過程中，腸道菌群紊亂可誘發腦內神經炎癥，導致AD認知障礙；中國原創國際首個寡糖類抗AD藥物GV-971能通過調節腸道菌群發揮其治療AD的作用。

　　這一研究不僅證實了領域內對于腸道菌群紊亂與AD關聯性研究的假說，而且首次提供了AD腸道菌群失調誘導大腦神經炎癥的具體分子機制。研究團隊發現腸道菌群失調導致包括苯丙氨酸、異亮氨酸等必需氨基酸在內的代謝產物產生異常，這些異常氨基酸釋放到外周血液，可促進Th1細胞等外周免疫細胞的分化和增殖，進而增加外周促炎型Th1等免疫細胞向大腦中的侵潤，誘發大腦神經炎癥，導致AD認知功能障礙。

　　進一步研究發現中國原創寡糖類抗AD藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產生，降低外周與中樞炎癥，減少腦內Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。此外，耿美玉團隊前期還發現GV-971能直接透過血腦屏障，通過多位點、多片段、多狀態地捕獲Aβ，抑制Aβ纖絲的形成，并使已形成的纖絲解聚為無毒單體。

　　這種獨特的作用機制賦予GV-971與現有藥物完全不同的臨床的療效特性與安全特征，為深度理解GV-971臨床III期持續穩健的臨床認知功能改善作用提供了重要的科學依據。上述研究為闡明AD復雜疾病的發病機制提供了全新的研究視角，為抗AD藥物研發提供了全新的研發策略。

　　該項目得到中科院A類戰略性先導科技專項“個性化藥物——基于疾病分子分型的普惠新藥研發”和國家科技重大專項“重大新藥創制”資助。