Cell子刊：雙合成致死療法可徹底清除特定癌細胞

　　許多癌癥與細胞自我修復機制出現故障有關。名為BRCA（BReast CAncer susceptibility gene）的蛋白質在細胞修復DNA損傷的過程中起關鍵作用，它突變時會促進癌癥發展。如果在癌細胞中禁用BRCA修復系統，它們有可能轉向備用修復機制，借此逃避靶向藥物治療。

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　　近來，美國費城天普大學（Temple University）路易斯卡茨醫學院（LKSOM）的科學家們發現，同時使用兩種靶向療法，雙管齊下進行治療，可以消除癌細胞至少兩種備用修復機制。這種治療策略有效地減少了癌細胞可用的修復途徑，有助于消滅癌細胞。描述這種雙合成致死性（dual synthetic lethality）的論文發表在近日的《細胞》子刊《Cell Reports》上。

　　BRCA基因產生的蛋白質參與DNA修復。當其發生突變，變成缺陷型時，DNA修復就可能無法正常進行，導致某些類型癌癥（如乳腺癌和卵巢癌）的發生。BRCA突變可以是遺傳性（生殖細胞）或自發性（體細胞）。BRCA基因突變約占遺傳性乳腺癌的25％至30％，和所有乳腺癌5％至10％。據估計，約72％的具有遺傳性BRCA1突變的人，和約69％的具有BRCA2突變的人，會在80歲前患上乳腺癌。而在每年約2.2萬多名被診斷為卵巢癌的女性中，大約15％至20％的患者攜帶BRCA基因突變。

　　BRCA蛋白主要修復DNA單鏈損傷，并且起維持細胞遺傳穩定性的重要作用。具有BRCA缺陷突變的癌細胞通常是依賴于聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）蛋白介導的DNA修復。PARP是細胞中另一種重要的DNA修復蛋白，主要修復DNA雙鏈損傷。BRCA突變型癌細胞由于BRCA失活，DNA修復非常依賴于PARP，倘若PARP活性進一步受到抑制，這些細胞分裂時就會產生大量無法修復的DNA損傷，導致癌細胞死亡。臨床上，PARP1抑制劑可顯著提高患有遺傳性BRCA突變的癌癥患者的無進展存活期。

　　然而，隨著時間的推移，PARP1抑制劑的有效性會下降，患者最終出現癌癥復發。據本論文資深研究員， 微生物及免疫學教授Tomasz Skorski博士介紹，癌細胞有多種保護自己免于死亡的方式，PARP1抑制劑會失效，是因為只靶向一種DNA修復途徑是不夠的。“腫瘤細胞最終通過激活BRCA介導的另一個備份修復途徑來逃避PARP1抑制，” Skorski博士說：“我們以前的研究表明，RAD52修復途徑是一條潛在的逃避路線，所以我們同時抑制PARP1和RAD52，來看是否能引發對癌細胞更有效的殺傷力。”

　　Skorski博士的團隊首先在具有BRCA缺陷型的實體瘤和白血病細胞系中進行了一系列體外實驗。他們使用一種在研RAD52抑制劑，證明了RAD52抑制劑能增強PARP抑制劑olaparib的抑癌作用。Olaparib是美國FDA批準的首個PARP抑制劑，用于治療部分卵巢癌和乳腺癌等多種癌癥，它也是首個有潛力利用DNA損傷應答（DDR）通路缺陷（如BRCA突變），來優先殺死癌細胞的靶向療法。這項研究的結果顯示，對于所有腫瘤類型，RAD52抑制劑加olaparib的雙重抑制療法徹底清除了BRCA缺陷型腫瘤細胞！

　　然后，研究者在小鼠中針對BRCA缺陷型腫瘤測試了雙重抑制療法的效果。小鼠試驗的結果與體外細胞系試驗的結果類似。研究者發現，雙重抑制療法在體內對腫瘤具有強烈的作用，并顯示出比任何單一療法更高的活性。

　　重要的是，體外和體內試驗的結果都表明，具有正常BRCA活性的健康細胞并不受雙重抑制的影響！“正常細胞繼續使用BRCA介導的修復途徑作為主要DNA修復途徑，并不會特別依賴PARP1或RAD52，” 該論文第一作者，博士生Katherine Sullivan-Reed解釋說。不對正常細胞造成太大傷害的療法，有助于降低患者使用靶向治療時可能出現的副作用嚴重程度。

　　這項新研究顯示，對腫瘤患者進行BRCA缺陷型基因測序篩選，并為其開發一種能抑制RAD52的藥物來與PARP抑制劑同時使用，有望成為一種行之有效的治療策略。Skorski博士的團隊計劃繼續研究其他DNA修復途徑，希望通過調控這些途徑對BRCA缺陷型腫瘤細胞造成重大后果，但正常細胞卻不會受到太大影響。 “我們的主要目標之一是找到能殺死癌細胞的額外目標，而不增加對正常細胞的毒性。” Skorski博士補充說。