Cell子刊：癌癥的“雙面蛋白”

　　一些細胞蛋白具有多種，有時甚至是相反的功能。來自冷泉港實驗室的drian Krainer教授和同事們在新研究中發現，致癌蛋白SRSF1也可以通過穩定p53，觸動細胞停止生長，阻止癌性增殖，是一種強有力的抑癌蛋白。

　　SRSF1是一種具有多重功能的蛋白質。人們最初描述它是RNA剪接過程的必要條件。它也被證實與RNA代謝的許多其他過程相關。

　　Krainer研究小組從前也證實了SRSF1與癌癥有關。他們發現，當在永生成纖維細胞或上皮細胞中過表達時，它驅動了轉化，使得細胞以癌性方式生長。它還在包括肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中顯著高表達。

　　SRSF1還被證實能夠穿梭進出細胞核。這表明，它參與了發生在細胞核或細胞質區室中的各種過程。為了調查SRSF1的不同作用，Krainer實驗室前研究生Oliver Fregoso發起了一項研究，尋找與SRSF1互作的其他蛋白。

　　雖然他獲得了大量的“目標”，難題的關鍵在于如何將信號與噪音分別開來，即確定什么是真正的互作，什么不是。進一步的研究揭示，一種稱作RPL5的蛋白與SRSF1發生了特異的互作。核糖體是一種由RNAs和蛋白質構成的大型復合體，負責將mRNA翻譯成氨基酸，生成蛋白質。RPL5是核糖體的一個組成部分。

　　最近，Fregoso博士和Krainer實驗室的研究生Shipra Das，一起發現SRSF1與RPL5互作，作為一個復合體的組成部分，沒有參與它們各自在剪切或核糖體中的作用。他們證實這一復合體阻止了強有力的腫瘤抑制蛋白p53的降解。

　　然而Krainer研究小組也證實，原代人類成纖維細胞中SRSF1表達增加會抑制它們增殖，觸動細胞衰老程序，導致細胞生長阻滯。“這有點讓人感覺驚訝，因為我們已經公布了SRSF1是一種致癌蛋白，而在這里我們發現它穩定了一種腫瘤抑制蛋白。但這看起來像是一個癌基因主題：細胞設法通過經受衰老，對它們的活動做出響應。這是一種細胞不增殖的靜止狀態，”Krainer說。

　　冷泉港實驗室的Scott Lowe在1997年描述了一種稱作癌基因誘導衰老(oncogene induced senescence ，OIS)的過程，在這一過程中細胞對致癌壓力做出反應導致細胞周期阻滯。這一研究發現首次表明正常細胞具有一種機制，在適當位置發揮作用阻止向癌細胞轉化。

　　通過確定剪切蛋白SRSF1與核糖體蛋白RLP5之間的相互作用，Krainer的新研究還確定了致癌壓力與糖核體壓力反應之間的關聯。研究人員發現它導致了p53激活和細胞生長阻滯。“我們鑒別了癌蛋白SRSF1抑制自身異常活性的一個新機制，”Das說。“發現SRSF1的這一新作用促進了我們對于腫瘤產生及信號通路轉變機制的了解，”Krainer補充說。