Cell干細胞綜述：癌癥干細胞模型的更替

　　關于癌癥，遺傳學分析告訴了我們許多分子機制，但是越來越多的研究表明，在癌癥干細胞促進腫瘤生長的同時，癌細胞也表現出正常組織的特征。近期來自加 拿大多倫多大學的兩位學者發表了題為“Evolution of the Cancer Stem Cell Model”的綜述，試圖通過分析癌癥干細胞模型的更替，提出能整合癌癥干細胞和癌癥遺傳數據的一種新方法，指導未來研究的方向。

　　這一研究成果公布在Cell Stem Cell雜志上。

　　癌干細胞是指具有干細胞性質的癌細胞，有“自我復制”以及“多細胞分化”等能力。這類細胞被認為有形成腫瘤乃至發展成癌癥的潛力。1994年，多倫 多大學的分子生物學家John Dick在做實驗的時候發現，并不是所有的癌癥干細胞都是經歷相同的步驟發展而來的。尤其是，只有小部分的具有自我更新能力的白血病細胞能發展成腫瘤，因 此John Dick將這些能發育成腫瘤的變異細胞稱為癌癥干細胞（Cancer Stem Cells，CSCs）。

　　在這篇文章中，作者認為雖然我們常常用互斥模型（mutually exclusive models，生物通譯）來描述腫瘤的異質性，但是考慮到遺傳多樣性和非遺傳因素對腫瘤異質性的影響，因此建議可以統一癌癥遺傳和癌癥干細胞模型。在這里研究人員提出了一種新方法，整合癌癥干細胞和癌癥遺傳數據，用以解釋過去所獲得的發現，以及指導未來的研究。

　　癌癥干細胞模型

　　癌癥異質性是惡性腫瘤重要特征之一，這種異質性可以表現在腫瘤分化水平及腫瘤功能水平上，出現異質性的抗原表達或出現不同生物特性細胞亞群。這種腫瘤異質性特性往往給腫瘤的研究和治療帶來極大的困難。

　　此前提出的克隆進化（clonal evolution）模型認為，腫瘤起源于正常細胞，這些細胞突變并產生了異常的后代，而后代細胞又發生突變，形成大量的變異癌細胞。

　　而癌癥干細胞假說則認為，腫瘤是被一個單一的、成體干細胞異常型所引發和驅動。而且，正常干細胞功能必須的幾個途徑和基因在癌細胞中被活化，在腫瘤 形成過程中起到關鍵作用。極個別能促進癌癥形成的自我更新干細胞很難被殺死，并且它們頑強的生命力可以解釋為什么腫瘤常常在成功治療后仍然會復發。

　　前者模型認為微環境選擇壓力導致了連續突變的積累，出現了腫瘤，后者則表明具有相同遺傳背景的癌細胞能根據其致癌潛力，分層組織，癌癥干細胞位于這一層級的頂端，具有腫瘤起始和擴散的能力。

　　后面這種模型的一大特點就是其明顯的單向性，即癌癥干細胞進行對稱分裂，來補充干細胞池，也進行不對稱分裂，產生具有低致癌性的子細胞（非癌癥干細胞）。

　　然 而不斷出現的研究新成果又提出了一種新型致癌性模型，就是在非癌癥干細胞和癌癥干細胞之間存在相當大的可塑性，如非癌癥干細胞可以重新恢復癌癥干細胞的表 型。這些發現表明，一些腫瘤可能就遵循著可塑性癌癥干細胞模型，可以進行雙向轉換，這很常見，也是致癌性的重要組成部分。

　　培育癌癥干細胞

　　一些科學家們描述他們成功地鑒別出了兩種新化合物，當體外培育白血病干細胞時這兩種化合物能夠在培養物中維持這些細胞。

　　干細胞定位在骨髓中負責生成血細胞。不幸的是，當細胞發生突變將自身轉變為惡性白血病細胞時，這些細胞異常調控往往會造成災難性的的后果，導致血細胞異常增殖并形成白血病。由于特別抵抗癌癥治療，白血病干細胞也是患者疾病復發的可能原因之一。

　　在此之前，體外培育干細胞并維持其完整性是一個重大的障礙，因為它們會很快地喪失癌癥干細胞特性。因此，很難有效地研究白血病致病細胞的增殖。

　　為了解決這一難題，研究小組對從魁北克白血病細胞銀行獲得的、來自急性髓性白血病患者的白血病干細胞進行了研究。在利用不同的化合物進行過數以千計的測試之后，他們鑒別出了兩種新型的化合物，當將它們添加到培養基中時，能夠讓功能性的人類白血病干細胞在體外至少存活7天。

　　癌癥干細胞與微環境

　　在上皮-間充質細胞轉化（EMT）過程中，組織內部彼此粘附的上皮細胞，會轉變成為具有較強遷移能力的間充質細胞。EMT對于胚胎發育是有益的，細 胞通過EMT在胚胎中遷移并建立特化的組織。不過近年來人們發現，EMT也在癌癥中起到了關鍵性的作用。EMT能將間充質細胞的特性賦予癌細胞，允許它們 進入癌癥干細胞（CSC）狀態。

　　一組研究人員發現腫瘤相關的單核/巨噬細胞細胞（TAM）通過鄰分泌（juxtacrine)信號傳導，參與了癌癥干細胞巢（CSC niche）的建立。

　　EMT程序會上調CD90（也稱為Thy1）和EphA4的表達。這兩種蛋白能夠直接結合癌細胞上的相應受體，介導CSC和TAM的相互作用。癌細 胞上的EphA4受體隨即做出應答，激活Src和NF-κB。NF-κB誘導癌癥干細胞分泌多種細胞因子，來維持其干細胞狀態。事實上，摻入巨噬細胞的確 可以促進癌細胞的CSC活性。