Cell雜志最受關注十篇文章（9月）

　　Cell創刊于1976年，現已成為世界自然科學研究領域最著名的期刊之一，并陸續發行了十幾種姊妹刊，在各自專業領域里均占據著舉足輕重的地位。Cell以發表具有重要意義的原創性科研報告為主，許多生命科學領域最重要的發現都發表在Cell上。本月《Cell》前十名下載論文為：

　　1. Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception

　　Martin M. Matzuk, Michael R. McKeown, Panagis Filippakopoulos, Qinglei Li, Lang Ma, Julio E. Agno, Madeleine E. Lemieux, Sarah Picaud, Richard N. Yu, Jun Qi et al.

　　女性口服避孕藥已經面世半個多世紀了，但是為男性量身定制的避孕小藥丸卻長時間停留在實驗室階段。不過這一現象即將被打破――來自Dana-Farber癌癥研究所，以及貝勒醫學院的研究人員利用一種小分子化合物在雄性小鼠中，實現了可逆的生育調控，這一研究成果公布在Cell雜志上。

　　女性口服避孕藥已經面世半個多世紀了，但是為男性量身定制的避孕小藥丸卻長時間停留在實驗室階段。不過這一現象即將被打破――來自Dana-Farber癌癥研究所，以及貝勒醫學院的研究人員利用一種小分子化合物在雄性小鼠中，實現了可逆的生育調控，這一研究成果公布在Cell雜志上。

　　研究表明BDRT參與了睪丸中精子形成的染色質重建過程，染色質是細胞核中DNA和蛋白結合形式，其重建將有利于蛋白調控基因的作用。JQ1通過結合在BRDT上干擾了這個過程――BRDT是染色質重建易位的關鍵成分，因此JQ1能阻斷正常的精子形成過程，減少精子的數量和質量。

　　為了驗證JQ1的作用，研究人員在小鼠中注射入JQ1評估效果，結果發現這些小鼠精子數量降低，精子的運動力也比未注入這種小分子的小鼠精子低。

　　2. A Census of Human Soluble Protein Complexes

　　Pierre C. Havugimana, G. Traver Hart, Tamás Nepusz, Haixuan Yang, Andrei L. Turinsky, Zhihua Li, Peggy I. Wang, Daniel R. Boutz, Vincent Fong, Sadhna Phanse et al.

　　3. Hallmarks of Cancer: The Next Generation

　　Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg

　　長期上榜的一篇文章，由癌癥研究泰斗：Robert A.Weinberg完成的最新癌癥綜述是之前他的一篇文章“The Hallmarks of Cancer”的升級版――之前那篇文章介紹了腫瘤細胞的六大基本特征，被稱為腫瘤學研究的經典論文，到目前為止，這篇論文已經被引用了上萬次。

　　2011年3月，Robert A.Weinberg同樣是和Douglas Hanahan合作，完成長達29頁的論文，簡述了最近10年腫瘤學中的熱點和進展，包括細胞自噬、腫瘤干細胞、腫瘤微環境等等，并且將原有的腫瘤細胞六大特征擴增到了十個，這十個特征分別是：

　　自給自足生長信號(Self-Sufficiency in Growth Signals);抗生長信號的不敏感(Insensitivity to Antigrowth Signals);抵抗細胞死亡(Resisting Cell Death);潛力無限的復制能力(Limitless Replicative Potential);持續的血管生成(Sustained Angiogenesis);組織浸潤和轉移(Tissue Invasion and Metastasis);避免免疫摧毀(Avoiding Immune Destruction);促進腫瘤的炎癥(Tumor Promotion Inflammation); 細胞能量異常(Deregulating Cellular Energetics);基因組不穩定和突變(Genome Instability and Mutation)。

　　4. Single-Stranded siRNAs Activate RNAi in Animals

　　Walt F. Lima, Thazha P. Prakash, Heather M. Murray, Garth A. Kinberger, Wenyu Li, Alfred E. Chappell, Cheryl S. Li, Susan F. Murray, Hans Gaus, Punit P. Seth et al.

　　美國Isis制藥公司發表了兩篇研究論文在動物模型中證實了單鏈短干擾RNA(ss-siRNA)分子可廣泛分布，激活RNA干擾(RNAi)信號，從而抑制靶基因的表達。

　　RNAi信號是活細胞抑制基因表達的一種機制。RNAi信號通常借助短雙鏈RNAs(dsRNA)的參與。RNAi機制通過除去dsRNA的“正義”鏈(sense strand)留下功能性的“反義”(antisense)單鏈RNA結合靶Mrna，從而引起降解。

　　Isis制藥公司的科學家們評估了設計利用RNAi信號的ss-siRNAs的吸收、分布、代謝和活性。研究數據表明單鏈RNA樣的反義寡核苷酸廣泛以活性狀態分布在多個器官中，在無需復雜配方或雙鏈RNAi分子通常必需的運輸載體的情況下可有效參與和觸發RNAi信號。

　　Isis制藥公司董事會主席和首席執行官Stanley T. Crooke 博士說：“雙鏈siRNA藥物需要復雜的配方才能獲得充分的傳遞達到全身性的活性。這一要求嚴重限制了通過RNAi信號發揮作用的安全有效藥物的開發。與之相反，單鏈RNA樣反義藥物可以皮下給藥，無需配方即可分布到組織處。此外，用單鏈藥物處理RNAi消除了對互補鏈即‘正義’鏈的需求，限制了不良作用的風險，減少了制造的成本。在Isis公司，我們在寡核苷酸化學開發單鏈RNA樣反義藥物方面取得了重大的突破，可通過許多不同的反義機制，包括RnaseH、剪接以及現在的RNAi來發揮功能。”

　　5. Cancer Vulnerabilities Unveiled by Genomic Loss

　　Deepak Nijhawan, Travis I. Zack, Yin Ren, Matthew R. Strickland, Rebecca Lamothe, Steven E. Schumacher, Aviad Tsherniak, Henrike C. Besche, Joseph Rosenbluh, Shyemaa Shehata et al.

　　由美國哈佛-麻省理工的博德研究所和達納法伯癌癥研究所的科學家們領導的一個研究小組確定了56個癌細胞生存的必要基因，或可代表治療開發可利用的靶點。

　　在每一種情況下由于基因組不穩定造成的拷貝數丟失，只有一個拷貝的靶基因存在于癌細胞中。對于每個經確定的基因，抑制癌癥中剩余的拷貝會導致細胞死亡或阻斷增殖。并且不同于驅動癌癥增殖的經典癌基因，大部分新發現的靶點在基礎的細胞過程和包括剪接體、糖核體和蛋白酶體在內的結構中發揮作用。

　　在這篇文章中，Rameen Beroukhim博士、William C. Hahn博士及同事們想看看除了腫瘤抑制基因還有哪些受到拷貝數丟失影響的基因對于細胞的生存最為至關重要。“當腫瘤抑制基因丟失時，附近的幾種并不在癌癥形成中起作用的基因也同樣丟失，這非常常見，”Hahn博士解釋道。基于20年前提出的一個理論即阻斷其中一些鄰近基因的剩余拷貝可能對癌細胞是致命的，研究人員首次分析了來自廣泛多樣的超過3100個樣本的拷貝數圖譜，發現大部分顯示的拷貝數喪失影響了至少11%，多達40%的基因組。許多受到影響的基因由于乘客事件或由于它們接近頻繁缺失的腫瘤抑制基因而反復丟失。

　　研究小組隨后將他們的研究數據與達納法伯發起已鑒別了數百個對癌細胞增殖至關重要基因的阿喀琉斯計劃(project Achilles)的數據相結合。從開始的超過5000個基因中，他們鑒別出了56個在癌細胞中喪失一個拷貝保留一個癌細胞生存必需拷貝的基因。

　　6. Circuitry and Dynamics of Human Transcription Factor Regulatory Networks

　　Shane Neph, Andrew B. Stergachis, Alex Reynolds, Richard Sandstrom, Elhanan Borenstein, John A. Stamatoyannopoulos

　　經過來自美國、英國、西班牙、日本和新加坡的32所研究機構的初步努力，現在科學家們可以證明：80%的基因組是有功能的，曾經被誤斥為“垃圾”的DNA，卻在控制細胞、器官及其他組織的行為中發揮了關鍵性作用。這一發現被認為是一項重大的醫學和科學上的突破，對人體健康有著巨大的影響，因為只要上百個基因開關發生微小變化，都會引起非常多的復雜疾病出現。

　　7. Contraception for Men: A Breakthrough New Approach

　　William J. Bremner

　　這篇文章是排在第一的關于男性避孕藥研究成果的一篇點評文章。

　　8. SnapShot: The Nuclear Envelope I

　　Andrea Rothballer, Ulrike Kutay

　　9. A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype

　　Jonathan R. Karr, Jayodita C. Sanghvi, Derek N. Macklin, Miriam V. Gutschow, Jared M. Jacobs, Benjamin Bolival, Nacyra Assad-Garcia, John I. Glass, Markus W. Covert

　　來自哥倫比亞大學的兩位科學家在7月20日Cell雜志上發表了點評文章：The Dawn of Virtual Cell Biology，指出了本期雜志上發表的一項成果為虛擬細胞生物學提出了新的希望，這項研究首次提出了一種細菌的系統動態計算機模式，其中包含了細菌的所有組成元件以及其中的相互作用。

　　虛擬生物學的概念其實由來已久，早在好幾年前，科學家們就希望能在電腦中重建一個分子級別的生命體，這樣就能了解生物體各部分如何協同工作，將可以把生物學提升到一個新的水平。到時，生物學深入了解生命就如同工程師對他們所修建的橋梁和飛機一樣了如指掌了。

　　近期來自斯坦福大學的一群研究人員發表了題為“A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype”的文章，首次模擬了來自人類病原菌支原體(Mycoplasma genitalium)整個生命周期，提出了一個全細胞計算機模型，這一模型囊括了這個病原菌的所有分子組，以及相互作用，這將有助于促進細胞生物學的發展。

　　哥倫比亞大學Saeed Tavazoie教授評價道，這項研究提出了首個整合動態計算機模式，這將為系統生物學研究提供了全細胞的定量預測模型。

　　10. TrxG and PcG Proteins but Not Methylated Histones Remain Associated with DNA through Replication

　　Svetlana Petruk, Yurii Sedkov, Danika M. Johnston, Jacob W. Hodgson, Kathryn L. Black, Sina K. Kovermann, Samantha Beck, Eli Canaani, Hugh W. Brock, Alexander Mazo

　　來自美國托馬斯杰斐遜大學的一個研究團隊獲得了關于組蛋白修飾作用相反的證據。在一項果蠅胚胎研究中，他們發現親代的甲基化組蛋白并沒有轉移給子代DNA。相反，在DNA復制后，由新合成的未修飾組蛋白組裝成了新的核小體。

　　新的數據表明TrxG 和 PcG而非甲基化蛋白整個復制過程中仍與DNA結合在一起，這有可能對于科學家們研究表觀遺傳標記的途徑產生重要的影響。

　　評估哪些非組蛋白隨著DNA復制仍然穩定地與DNA上的位點相結合，而非側重于多種類型的修飾組蛋白，有可能更為實用，因為它們有可能通過恢復子細胞中組蛋白的修飾狀態攜帶了必要的表觀遺傳信息。