Cell綜述：遺傳疾病mRNA靶標位點

　　脆性X綜合癥是世界范圍內最常見的遺傳性智力缺陷之一，僅次于唐氏綜合癥，這種疾病是由脆性X智障蛋白（Fragile X mental retardation protein，FMRP）功能缺陷導致。

　　這種關鍵蛋白具有三個RNA結合區域，其突變也是在這些區域發生了變化，最新一期（9月12日）Cell雜志就以“FMRP mRNA Targets and Diseases”為題，匯總了40 個mRNA結合的FMRP靶標，并解析了哺乳動物中與這種疾病有關的一些蛋白調控機制。

　　1991年，科學家第一次發現脆性X染色體綜合癥，這種遺傳性疾病是由一不尋常的突變導致的一系列疾病中的一種：這種突變主要表現為染色體上的三個堿基的異常重復，稱為triplet repeat或者trinucleotide repeat，在脆性X染色體綜合癥中X染色體上重復的堿基為CGG，胞嘧啶-鳥嘌呤-鳥嘌呤。這種重復序列越多，患者癥狀越重。重復序列少，患者無癥狀表現，僅為攜帶者。

　　脆性X染色體綜合癥的發病癥狀為智力的遲緩發展，在男性中的發病比例比女性要大。患有此病的孩童擁有一系列明顯的特征：長臉、兜下巴、招風耳、突出的額頭。他們幼年時常表示出行為異常，有時過于活潑，容易激動并且看起來有點呆。通常他們都有智力障礙，不過會因每個人的情況不同而程度不同。過了青春期之后他們的行為異常會有所好轉，但是他們依然有智力障礙。

　　2006年，科學家們發現FMRP和mRNA之間存在一種新的相互反應，這種mRNA含有一種叫做“kissing complex”的三級RNA結構。由于FMRP被認為能夠調節大腦中的mRNA翻譯，因此解析這種結合作用具有重要意義，并且確定出這種調節的mRNA靶標將是了解這種蛋白的缺失導致各式各樣的復雜的脆性X染色體綜合癥顯型的重大進步。

　　FMRP具有三個RNA結合區域：兩個串連的KH型RNA結合區域和一個RGG box。在大多數脆性X病人中，FMRP的缺失是由于CGG重復序列的反常擴增導致FMR1基因的沉默。研究人員首先篩選了RNA庫以確定出KH2區域識別的RNA結構域。他們發現FMRP的KH2區域識別一種環－環“假結”（loop-loop pseudoknot）或稱為“kissing complex”，并且這種識別能夠被異亮氨酸到天冬酰胺酸的突變破壞。研究還表明FMRP與翻譯機器的協作能夠被kissing complex RNA競爭排擠：這一點非常重要，因為先前的生化研究表明脆性X病人細胞內分布著發生變化的多核糖體。

　　之后國內的研究人員發現FMRP這種在大腦和睪丸中高度表達，并且與大腦發育及突觸可塑性（synaptic plasticity）中起作用的FMR1基因表達蛋白與小鼠大腦和睪丸中一種細胞核mRNA輸出蛋白——NXF2相互作用。

　　研究人員指出，普遍表達的mRNA核輸出因子NXF1（與NXF2親緣關系密切）是體內神經元FMRP及NXF2的調控靶標：NXF2的表達會影響 NXF1 mRNA的穩定性，而這種作用可以通過FMRP的表達的減少得以逆轉，這說明FMRP和NXF2能共同調控NXF1mRNA的穩定性。

　　此外，近期另外一組研究人員發現一個單核苷酸（DNA的基本構建模塊）的改變可以引發脆性X綜合征：位于FMR1基因附近、啟動DNA復制的某一位點，在脆性X綜合征患者胚胎干細胞中是失活的。這種失活可改變FMR1基因在細胞分裂過程中的復制方式，這可能會引起一些問題，導致DNA重復序列在基因內擴增。

　　有趣的是，靠近FMR1基因的DNA序列的一個特定變化——一個“單核苷酸多態性”或SNP，與一些前突變攜帶者的重復擴增風險有關。這些研究人員發現，這個SNP與脆性X綜合征患者胚胎干細胞中的不活躍復制原點重疊。

　　這些研究發現將有助于解析脆性X綜合征的病理機制，并促進新型診斷和治療方法的研發。