Cell追蹤干細胞分化的軌跡

　　胚胎干細胞具有變成任何身體細胞類型的潛能，其命運是由基因，結合DNA的蛋白質和修飾這些基因與蛋白質的分子之間復雜的相互作用所決定。

　　在發表于9月13日《細胞》(Cell)雜志上的一篇新研究論文中，來自麻省理工學院和加州大學舊金山分校的生物學家們概述了這些相互作用是如何指導干細胞發育形成成熟的心臟細胞的。該研究首次詳盡地追蹤了隨時間心臟細胞的分化，有可能幫助科學家們更好地了解特異的突變是如何導致先天性心臟缺陷的，它還有可能幫助嘗試構建出人工心臟組織。

　　“我們希望能夠從我們的研究中收集到一些信息，將幫助我們獲得對心臟發育的新認識，并使得有可能利用培養皿中生成的細胞來替換由于衰老和疾病而喪失的心臟細胞，”論文的資深作者、麻省理工學院生物學副教授Laurie Boyer說。

　　Boyer實驗室側重研究了不同細胞類型中DNA是如何組織和調控產生構成人體的多種細胞的。

　　在細胞內，DNA纏繞著組蛋白，幫助控制特定時間哪些基因可以接近。組蛋白可能標記上不同的化學修飾，從而影響了特異的DNA片段是暴露或是隱藏。

　　論文的主要作者、Boyer 實驗室博士后Joe Wamstad 說：“這些修飾導致的結構性改變可以作為其他因子結合的停泊位點。它有可能使得DNA更加容易或不容易為其他因子所操縱，有助于確保你不會在錯誤的時間表達某個基因。”

　　在這篇論文中，研究人員發現當干細胞分化時組蛋白修飾模式發生了快速的改變。此外，這些模式還揭示了在不同階段處于活性狀態的基因，以及控制這些基因的調控元件。

　　追蹤發育

　　為了發現這些模式，研究人員在培養皿中培育了小鼠胚胎干細胞，并用驅動心臟細胞發育的蛋白質和生長因子來處理這些細胞。從胚胎干細胞到完全分化的心肌細胞，這些細胞可通過四個不同的階段進行追蹤。在每一個階段，研究人員采用了高通量測序技術分析了組蛋白修飾，確定了哪些基因正在表達。

　　“基本上是在培養皿中隨時間觀察分化，通過拍攝快照，并將它們全部放到一起嘗試了解了心臟定型復雜過程的調控機制，”Boyer說。

　　研究人員發現他們可以通過比較基因的修飾模式以及它們是否在特異時間獲得轉錄來確定具有相關功能的基因群。他們還確定了遠離調控基因的調控區域。其中許多的區域定位在從前被認為是“垃圾”的DNA區域中。近期的研究揭示許多這樣的DNA實際上在調控基因表達中起重要作用。

　　“我們正開始將基因與有可能激活它們的調控元件連接起來，并開始繪制控制和驅動這些心臟特異性程序的分子線路圖。這些DNA元件對于開啟你生成心臟細胞所需要的所有基因至關重要，”Wamstad說。

　　研究小組還確定了似乎在調控區域協同作用驅動心臟發育重要的基因轉錄的轉錄因子。其中許多的轉錄因子缺陷過去證實與先天性心臟缺陷相關聯。

　　連接疾病與DNA

　　以往的全基因組測序研究揭示了一些在先天性心臟病或心血管疾病患者中更為常見的遺傳變異。該研究獲得的數據應該可幫助研究人員找出這些變異導致那些疾病的原因。

　　哈佛大學醫學院醫學教授、哈佛大學干細胞研究所成員Richard Lee說研究結果還可能幫助研究人員找出如何生成供可能的治療用途的心臟細胞。

　　Lee說：“新研究提供了心臟細胞發育過程的一個線路圖，是一個重大的成果。它證實心臟細胞是通過協調的基因表達轉變而形成的，并揭示了這些轉變的控制機制。該研究將幫助我們了解如何生成新的心臟細胞，這一直是治療心臟衰竭的一個重大的挑戰。”

　　研究人員現正尋找參與控制心臟分化的其他轉錄因子組合。他們還在研究他們發現的調控序列中的變異以找到這些序列有可能導致先天性心臟病或生命晚期心血管疾病易感性的機制。