Cell重磅研究，睡眠不足致死的機制竟然在于腸道？?

　　睡眠對生存至關重要的觀點得到了普遍存在的行為支持，最早的動物明顯存在類似睡眠狀態的觀點，以及嚴重的睡眠不足可能是致命的事實。這種致死率的原因尚不清楚。

　　2020年6月4日，美國哈佛醫學院Dragana Rogulja團隊在Cell 在線發表題為“Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut”的研究論文，該研究表明睡眠剝奪會導致活性氧(ROS)的積累和隨之而來的氧化應激，特別是在腸道中。

　　活性氧不僅與睡眠剝奪有關，而且是死亡的驅動因素：它們的中和可以防止氧化應激，并使果蠅在很少甚至沒有睡眠的情況下擁有正常的壽命。可以通過口服抗氧化化合物或腸道靶向抗氧化酶的轉基因表達來實現挽救。因此，嚴重睡眠不足導致的死亡可能是由氧化應激引起的，腸道在這一過程中起著核心作用，當ROS積累被阻止時，不睡覺的生存是可能的。

　　睡眠是一種包羅萬象的狀態，它使動物一動不動，對刺激反應遲鈍。單一的答案不太可能解釋睡眠的功能，因為認知、免疫和新陳代謝等過程都依賴于睡眠。無數的臨床和實驗研究將睡眠不足與嚴重的健康問題聯系起來，睡眠限制可導致模式生物過早死亡，包括狗、老鼠、蟑螂和果蠅。

　　睡眠是由神經元產生的，所以人們一直認為睡眠剝奪導致的死亡是由于大腦功能受損。這一觀點得到了睡眠不足后明顯的認知能力下降的支持。關于睡眠與大腦相關的恢復功能的兩個主要建議是減少清醒時形成的突觸的規模和腦間質區有害物質的清除。由于在清醒時很難誘導這些過程或在睡眠時抑制它們，因此它們與睡眠剝奪相關的致死率的關系尚不清楚。除了認知能力受損外，睡眠不足還會導致胃腸道、免疫、代謝和循環系統功能障礙。目前尚不清楚這些是神經系統功能改變的繼發性后果，還是睡眠剝奪的直接和獨立影響。

　　人們提出睡眠的一個功能是防止大腦中的氧化應激。多項研究表明，睡眠不足會改變大腦的抗氧化反應，最近發現睡眠不足會改變果蠅大腦中幾個睡眠調節神經元的氧化還原狀態，影響它們的活動。因為大腦似乎沒有受到睡眠剝奪的顯著損害，一些實驗室在其他地方尋找氧化應激的跡象。在嚙齒動物中，肝臟中的內源性抗氧化防御減弱，內臟器官在長期睡眠受限后顯示出氧化證據。由于在睡眠剝奪過程中氧化分子的局部起源尚不清楚，因此不知道這種氧化是其他損害的原因還是結果，也不知道它是否是睡眠剝奪動物死亡的原因。

　　在尋找睡眠不足和死亡之間直接聯系的因素時，作者從解剖學的角度采取了不可知論的方法，同時檢查了多個組織。第一個模型是果蠅，因為果蠅和哺乳動物共享睡眠的核心屬性，并且由于果蠅在正常壽命中需要睡眠。在確定了睡眠剝奪導致死亡需要多長時間之后，研究人員檢查了在那之前幾天里細胞損傷的各種標志。結果發現活性氧(ROS)是一種不穩定的、短命的、高活性的分子，是睡眠剝奪期間細胞損傷和致死的驅動因素。內源性ROS具有重要的信號傳導作用，但當它們的水平超過細胞抗氧化能力時，會觸發一系列反應，導致廣泛的氧化。活性氧的自由基形式特別活躍，因為它們的價電子是不成對的。為了獲得穩定性，它們與大分子(DNA、蛋白質、脂質)相互作用，剝離它們的電子，從而使它們不穩定。

　　三種獨立的睡眠剝奪方法導致果蠅腸道中ROS的積累，引發該器官的氧化應激。當剝奪停止后，ROS和氧化應激標志物逐漸被清除。睡眠剝奪小鼠也產生了類似的結果，ROS在小腸和大腸中特異性積累，并引發氧化應激。作者在果蠅身上發現，積累的活性氧與存活率下降有因果關系，因為從腸道中清除活性氧(通過口服抗氧化化合物或腸道靶向表達抗氧化酶)可以讓果蠅在很少甚至不睡覺的情況下保持正常壽命。因此，該研究表明，睡眠不足會影響人類的壽命，通過服用抗氧化劑可以有效地清除積累在腸道的ROS，盡管沒有增加睡眠時間，也可以有效地起到“營救”的效果。