CellStemCell八大熱點文章（12月）

　　《Cell Stem Cell》雜志是2007年Cell出版社新增兩名新成員之一（另外一個雜志是Cell Host & Microbe），這一雜志內容涵蓋了從最基本的細胞和發育機制到醫療軟件臨床應用等整個干細胞生物學研究內容。這一雜志特別關注胚胎干細胞、組織特異性和癌癥干細胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自創刊以來就倍受關注，影響因子迅速提升，從0一沖至16.826，又達到了23.394。其中最受關注的文章包括：

　　Single-Cell Sequencing of iPSC-Dopamine Neurons Reconstructs Disease Progression and Identifies HDAC4 as a Regulator of Parkinson Cell Phenotypes

　　帕金森病（PD）是一種常見的神經系統變性疾病，其臨床癥狀主要表現為僵化和震顫。目前，全球大約有600萬人患有帕金森病。盡管大多數患者為散發病例，但少數患者是由于GBA基因中的變異，特別是N370S突變。

　　近日，牛津大學的研究人員利用患者和對照的誘導多能干細胞（iPSC）生成了多巴胺神經元，其丟失導致了該疾病的運動癥狀。通過大量細胞和單細胞測序，他們梳理了病例和對照的基因表達差異，發現這似乎受到組蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）的調節。他們利用正在開發的藥物來靶向HDAC4，發現能夠糾正與疾病相關的細胞表型。

　　“我們發現疾病過程是一個動態事件，并確定HDAC4是早期分子變化的一個關鍵調節因子，這些變化導致晚期的病理過程，”作者寫道。他們認為這種方法也適用于其他疾病，有助于發現疾病機理和治療靶點。

　　In vitro expansion of primary human hepatocytes with efficient liver repopulation capacity

　　肝臟疾病嚴重威脅人類的生命健康。目前對于終末期肝臟疾病和急性肝衰竭最有效的治療手段是原位肝器官移植，鑒于供體肝源的短缺和昂貴的治療費用，細胞治療和干細胞技術促使研究者逐漸嘗試使用人原代肝細胞與類肝細胞替代肝器官移植治療肝臟疾病。然而，體外培養人原代肝細胞極其困難，一直都是領域里想要突破的難題。

　　來自同濟大學醫學院、中國科學院上海生化和細胞研究所的研究人員建立了一整套全新的人肝細胞體外培養系統，將之前不能培養人原代肝細胞實現了體外高達10000倍的擴增，有效地解決了人肝實質細胞的來源問題，將為體外肝臟疾病的模型構建和藥物篩選提供了理想的研究系統。

　　Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity

　　美國加州大學圣地亞哥分校和明尼蘇達大學的研究人員報道利用人誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPS細胞）培養出的并且以與CAR-T細胞相似的方式加以修飾的自然殺傷細胞（natural killer cell, NK細胞）在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。

　　Kaufman及其團隊設計出9種靶向間皮素（mesothelin）的CAR構造體，其中間皮素是一種在許多人類癌癥中表達的抗原。在測試這些CAR在體外摧毀癌細胞的效果后，他們選擇出最有效的CAR構建體，在人iPS細胞中表達它們，隨后將ips細胞分化為NK細胞。

　　Kaufman團隊通過將人卵巢癌細胞移植到免疫系統受到抑制的小鼠中來構建出小鼠模型。他們隨后將CAR-NK細胞灌注到這些小鼠體內，而且為了進行比較，也利用CAR-T細胞進行了同樣的研究。

　　這些研究人員使用生物發光成像監測腫瘤。他們指出，與接受不表達CAR的NK細胞灌注的對照小鼠相比，接受人ipsC衍生的CAR-NK細胞治療的小鼠和接受CAR-T細胞治療的小鼠在21天后都具有縮小的腫瘤。

　　Single-Cell Transcriptomics Meets Lineage Tracing

　　這篇綜述的側重點在單細胞測序用于細胞譜系（lineage）追蹤，內容包括了不同的算法、策略等等。

　　Stem Cell Therapies for Treating Diabetes: Progress and Remaining Challenges

　　一個世紀以前，1型糖尿病意味著死刑。現在，它只是日常病。著名國際期刊《Cell Stem Cell》刊登了一篇綜述，這篇綜述闡述了干細胞治療糖尿病的關鍵技術和核心問題。

　　在過去的20年中，人們一直在共同努力研究誘導移植耐受性的策略，其中策略之一就是：構建供者-受體造血嵌合體。供體免疫細胞的存在，將培養受體免疫細胞接受供體來源的細胞作為自身細胞，從而防止移植排斥。這種方法的一個挑戰是混合嵌合狀態的不穩定性，導致宿主或供體免疫系統失衡而被一方主導并接管。當供體細胞占優勢時，移植物抗宿主病的風險就很高；當受體細胞占上風時，對供體的耐受性往往會喪失。另一種策略是：用過繼細胞療法促進Tregs功能。過繼性Treg治療的一個挑戰是，大量的可對供體反應的效應T細胞可以壓倒Treg介導的抑制。用Tregs控制排斥反應，需要減少受體體內針對供體產生反應的T細胞。不斷有新的臨床前結果表明，Treg細胞治療可以穩定造血嵌合體，因此，這兩種療法有可能協同作用，以實現更可靠和持久的耐受性。

　　Treg細胞治療提供了許多有吸引力的特點，關乎效應T細胞對主要抗原特異性反應的調節。例如，Tregs通過‘關聯抑制’和‘傳染性耐受’來控制不希望的免疫反應。在關聯抑制中，由一個抗原激活的Tregs可以抑制在同一組織微環境中出現的針對其它抗原的反應。在傳染性耐受中，Tregs創造了一個耐受性組織微環境，從而使附近其它的激活T細胞采取調節而不是效應命運。這使得Tregs的抑制性能夠隨著時間的推移而傳播，而不僅僅局限于起始細胞的存在。這些特性確保特異性有限的Tregs能夠對局部其它免疫細胞進行特異、顯著和持久的控制。的確，單次注射胰島抗原特異性Tregs可誘導自身免疫性非肥胖糖尿病小鼠糖尿病終生的緩解。目前，Treg細胞治療T1D患者的早期試驗正在進行中，顯示了這種方法在患者中的可行性和安全性。

　　Human Intestinal Allografts Contain Functional Hematopoietic Stem and Progenitor Cells that Are Maintained by a Circulating Pool

　　在哥倫比亞轉化免疫學中心主任Megan Sykes的領導下，研究人員發現腸道中儲存有造血干細胞的時候，進而注意到接受腸移植的患者的血液中含有來自供體的細胞。研究人員追蹤了捐贈者的血細胞的來源：捐贈者的腸造血干細胞。

　　總之，由供體腸內細胞產生的血細胞也可能對移植受體有益。患者血液循環中的供體血細胞越多，其排斥移植物的可能性就越小。

　　研究人員正計劃進行一項研究，試圖增加在腸移植期間傳遞的造血干細胞數量。其他類型的移植手術也可能受益于類似的干預措施，甚至對于那些似乎不攜帶自身造血干細胞儲存庫的器官也是如此。

　　本研究對21例接受腸道移植的患者進行了分析。雖然發現新的造血干細胞群體是令人興奮的，它尚未證明可以改變目前的護理標準。

　　一些血細胞有個驚人的來源：你的腸道

　　Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression

　　科學家們發現，周期性的長時間禁食不僅對免疫系統損傷（化療的主要副作用）有保護作用，而且還能誘導免疫系統再生，令休眠的干細胞開始更新。這是人們首次發現，天然干涉手段能夠激活干細胞，促進器官或系統的再生。

　　研究人員通過小鼠實驗和1期臨床試驗發現，長時間不進食會顯著降低白細胞數。進一步研究顯示，小鼠周期性禁食“觸動了一個再生開關”，改變了造血干細胞的信號通路。造血干細胞負責生成血液和免疫系統的細胞。

　　這項研究將有望幫助那些正在接受化療或者患有免疫缺陷的人，包括自身免疫疾病的患者。目前研究團隊正在研究，禁食的干細胞再生效果，是否也能在免疫系統之外起作用。