Cell：壞基因為何并不總是闖大禍

　　兩個攜帶著相同致病突變的人患病的嚴重程度卻不相同，這是一個困擾了科學家們數十年的謎題。現在多倫多大學Donnelly 中心的Andy Fraser教授和他的研究小組揭示出了導致每位患者之間相異的一個關鍵部分。

　　Fraser說：“我們揭示出了遺傳背景――存在于所有人基因組中一組獨特的DNA堿基――是如何影響遺傳疾病的嚴重程度的。這一研究發現提高了我們預測每位受累患者遺傳性疾病嚴重程度的能力，提供了有關人類疾病的一個重要見解。”

　　他們的研究發表在7月16日的《細胞》（Cell）雜志上。

　　一些遺傳疾病的發病和嚴重程度可以呈現很大的差異。例如，攜帶著CFTR基因突變的人會罹患一種叫做囊性纖維化（CF）的肺病，在這一疾病中粘液積聚會造成呼吸困難，導致危及生命的感染。然而一些患者會在新生兒時就被確診，而另一些直到成年都不會顯示出任何的疾病跡象。

　　預測出疾病的嚴重程度至關重要，因為不確定性往往幾乎和診斷一樣令人恐懼。

　　Fraser說：“當前我們只能告知某人他將會罹患遺傳病，卻無法告訴他們疾病有可能會有多么嚴重。這就有點像告訴某人他將出一場車禍，但卻不知道是輕微的碰撞或是重大事故一樣。改變這種不確定性將大大幫助患者，并讓醫生將注意力放到有可能受到最嚴重影響的個體身上。”

　　致病突變主要是損害了基因的功能――它們改變了DNA堿基的順序，因此使得基因產物即蛋白質最終發生缺陷，無法在細胞中完成其工作。

　　遺傳背景影響了生成的蛋白質量，像調光開關一樣微調了基因。這意味著每個人最終都有著自身獨特數量的成千上萬種不同的蛋白。

　　如果一個人攜帶著一種致病突變，由此產生的缺陷蛋白將會導致一種疾病。Fraser研究小組發現，如果這一缺陷蛋白的水平恰好低于閾值，就是從這個時候開始隨著突變的影響變得更為嚴重，情況就更加的糟糕。

　　這一關于人類疾病的重要見解是來自于一種強大的實驗生物――低等的線蟲。

　　“線蟲是我們唯一能夠完成這種大規模的實驗，來調查遺傳背景如何影響遺傳疾病嚴重程度的動物，”Fraser說。

　　在初期的實驗仔細調查了25萬條線蟲的遺傳突變效應后，研究人員在人類細胞中驗證了數據得到了相同的信息：疾病的嚴重程度是由蛋白質缺陷及它在個體中的數量兩者結合決定。

　　在構成人類基因組的30億個DNA堿基中，兩個個體之間有驚人的300萬個堿基存在差異。這些遺傳變異對于我們的生命極為重要，是我們外貌、才干和社會關系的基礎。但這種DNA大雜燴也有著較為陰險的一面，它決定了我們會得什么病以及疾病有可能的嚴重程度。

　　“通過測量個體獨特的基因活性，我們第一次能夠預測出受累個體的疾病嚴重程度。我們希望這將最終促成一些新的療法來降低遺傳疾病的嚴重程度，由此指出了應對這些危及生命的疾病的一條新途徑。”