小膠質細胞位于人類免疫系統和大腦的交匯處，是一種專門的大腦免疫細胞，在發育和疾病中發揮著至關重要的作用。盡管小膠質細胞的重要性是無可爭議的，但對它們進行建模和研究仍然是一項艱巨的任務。
與一些可以在體外或非人類模型中研究的人類細胞不同，當將人類小膠質細胞從人腦環境中移除時，很難對它們進行研究。為了克服這一障礙，來自美國索爾克生物科學研究所的研究人員在一項新的研究中開發出一種類器官（organoid）模型，即一種模擬人體組織特征的三維細胞集合。該模型使得他們能夠首次在人類來源的活組織中研究人類小膠質細胞的發育和功能。
此外，他們研究了患有巨頭畸形自閉癥譜系障礙（macrocephalic autism spectrum disorder, 在這種疾病中，患兒頭圍大于大于97%的其他嬰兒）的兒童的患者源性小膠質細胞，以確定大腦環境是否會影響更具反應性的小膠質細胞的發育。這些研究結果強調了免疫細胞和大腦相互作用的重要性，并提高了對神經退行性和發育性疾病的理解，如自閉癥譜系障礙和阿爾茨海默病。相關研究結果發表在2023年5月11日的Cell期刊上，論文標題為“An in vivo neuroimmune organoid model to study human microglia phenotypes”。
論文通訊作者、索爾克生物科學研究所的Fred H. Gage教授說，“在大腦環境之外，小膠質細胞幾乎失去了所有的功能和意義。我們知道，如果我們找到了一種在類器官中復制人類大腦環境的方法來研究人類小膠質細胞，那么我們最終將有一種工具來研究健康和患病的大腦如何影響小膠質細胞以及健康和患病小膠質細胞如何影響大腦。”
類器官出現于大約10年前，已成為一種彌合細胞和人類研究之間差距的流行工具。類器官比其他實驗室系統更能模擬人類發育和器官產生，使得科學家們能夠在更現實的環境中研究藥物或疾病如何影響人類細胞。大腦類器官通常是在培養皿中培養的，但由于缺乏血管、存活時間短以及無法維持不同的細胞類型（如小膠質細胞），大腦類器官在結構和功能上受到限制。
論文共同第一作者、Gage實驗室前博士后研究員Abed Mansour說，“為了構建一種包含成熟小膠質細胞的大腦類器官模型以便我們能夠對小膠質細胞進行研究，我們使用了一種新的移植技術來創建一種類似人類大腦的環境。因此，我們終于可以制造出一種人類大腦類器官，它具有協調人類小膠質細胞生長、行為和功能所需的所有特征。”
與之前的模型不同，這些作者構建了一種具有小膠質細胞和類似于人類大腦環境的人類大腦類器官，這最終使他們能夠觀察在整個大腦發育過程中大腦環境對小膠質細胞的影響。他們發現，一種名為SALL1的特征性蛋白早在發育11周時就出現了，用于確認小膠質細胞的身份并促進它們出現成熟時的功能。此外，他們發現大腦環境特異性因子，比如蛋白TMEM119和P2RY12，是小膠質細胞發揮功能所必需的。
論文共同作者、索爾克生物科學研究所副教授Axel Nimmerjahn說，“構建一種能夠有效復制人類大腦環境的人類大腦模型是非常令人興奮的。有了這種模型，我們終于可以研究人類小膠質細胞在人類大腦環境中的功能。”
圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.022。
隨著這些作者對小膠質細胞的了解越來越多，大腦環境和小膠質細胞之間關系的重要性變得越來越明顯，尤其是在疾病場景中。Gage實驗室之前研究了來自自閉癥譜系障礙患者的神經元，發現他們的神經元比正常的神經元生長更快，分支更復雜（Nature Neuroscience, 2019, doi:10.1038/s41593-018-0295-x）。通過這項新研究中開發的這種新的類器官模型，他們可以探究這些神經元差異是否改變了大腦環境并影響了小膠質細胞的發育。
為了做到這一點，這些作者比較了來自三名患有巨頭畸形自閉癥譜系障礙的人和三名患有畸形巨頭的神經正常個體的皮膚樣本中的小膠質細胞。他們發現自閉癥譜系障礙患者表現出了他們之前注意到的神經元差異，而且小膠質細胞受到生長環境差異的影響。由于這種神經元依賴性的環境變化，小膠質細胞對損傷或入侵者的反應更強---這一發現可能解釋了在一些自閉癥譜系障礙患者中觀察到的大腦炎癥。
由于這是一項樣本量較小的初步研究，這些作者計劃在未來研究更多人的小膠質細胞，以驗證他們的發現。他們還打算擴大研究范圍，研究其他發育疾病和神經退行性疾病，看看小膠質細胞如何導致疾病發作。
論文共同第一作者、Gage實驗室前博士后研究員Simon Schafer說，“我們決定自己構建大腦，而不是解構它。通過建立我們自己的大腦模型，我們可以自下而上地開展研究，找到自上而下開展研究時可能無法找到的解決方案。我們渴望繼續改進我們的模型，解開大腦和免疫系統之間的關系。”
參考資料：
Simon T. Schafer et al. An in vivo neuroimmune organoid model to study human microglia phenotypes. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.022.
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