Cell：阻斷肝臟中的酶CerS6功能有望為高脂肪飲食者減肥

　　吃太多脂肪和糖會導致體重增加和健康狀況下降。但為什么會這樣，是否有補救措施？在一項新的研究中，德國馬克斯-普朗克代謝研究所的Jens Brüning教授及其團隊發現改變肝臟中的脂肪代謝能夠讓吃不健康飲食的肥胖小鼠變瘦。這一過程也改善了這些小鼠的葡萄糖代謝。這是通過關閉一種稱為神經酰胺合酶6（ceramide synthase 6, CerS6）的蛋白來實現的。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“CerS6-Derived Sphingolipids Interact with Mff and Promote Mitochondrial Fragmentation in Obesity”。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.05.008

　　脂肪組織儲存脂肪。在某些時候，長期攝入脂肪含量過高的飲食會導致脂肪在肌肉組織和肝臟等其他地方儲存。

　　這可導致脂肪肝疾病和胰島素抵抗性，并最終導致2型糖尿病。一段時間以來，科學家們已知道這個過程涉及一組稱為神經酰胺的特定脂肪。它們通過多種神經酰胺合酶在體內產生。

　　論文第一作者、Brüning團隊的博士生Philipp Hammerschmidt解釋道，“其他研究團隊已表明阻斷小鼠中的神經酰胺產生會阻止胰島素抵抗性的出現。然而，這伴隨著大量的副作用。比如，如果神經酰胺合成受到完全抑制，那么這會對這些動物的發育產生不利影響。”。因此，這些研究人員研究了這多種神經酰胺合酶的哪種或哪些參與胰島素抵抗性的產生，以便提供更加具體的治療靶標。

　　他們發現當小鼠因攝入高脂肪飲食而變得肥胖時，由神經酰胺合酶5（CerS5）和神經酰胺合酶6（CerS6）形成的特定長度的神經酰胺分子在肝臟中堆積。Hammerschmidt解釋道，“有趣的是，通過遺傳手段僅讓小鼠中的CerS6失活才能阻止肥胖、脂肪肝和胰島素抵抗性產生。但是，缺乏CerS5活性則不會產生這些影響。”

　　相同的產物-不同的功能

　　Hammerschmidt說，“這非常令人吃驚，這是因為這兩種合酶產生完全相同的神經酰胺產物，但是對這些小鼠的代謝產生完全不同的影響。”這些研究人員發現這兩種蛋白在細胞內的不同位置有活性。CerS6調節線粒體---細胞的能量工廠---中的神經酰胺含量，從而影響它們的結構和功能。

　　這些小鼠因攝入不良飲食而變得超重和不健康的事實很可能部分上是由于CerS6形成的神經酰胺在線粒體中的堆積。這導致它們的功能受損。這一發現使得這些研究人員能夠鑒定出線粒體中與由CerS6形成的神經酰胺特異性地結合但不與CerS5形成的神經酰胺結合的關鍵蛋白。

　　Hammerschmidt解釋道，以精確控制的方式關閉CerS6產生了明顯的效果：“這些小鼠繼續攝入高脂肪飲食；然而，它們的葡萄糖代謝得到改善。抑制CerS6或我們發現的結合神經酰胺的線粒體蛋白有可能作為治療人類的基礎，但仍有很長的路要走。”

　　參考資料：

　　Philipp Hammerschmidt et al. CerS6-Derived Sphingolipids Interact with Mff and Promote Mitochondrial Fragmentation in Obesity, Cell (2019). DOI: 10.1016/j.cell.2019.05.008.