DIA年會：以病患為中心新藥研發與審評有哪些現實與挑戰

　　5月22日，DIA開幕式上，沈陽藥科大學藥品監管科學研究所所長、禮來亞洲基金風險合伙人蘇嶺作為大會論壇主持人，他的開場白相當特別。他向參會的嘉賓展示著一個精美的手繪瓶，只見手繪瓶上畫著一個微笑的女孩享受著陽光和美好的生活，而這一手繪出自一位多發性成骨不全的罕見病患者。

　　“這個世界上有很多和他一樣的患者，他們一直有這樣的信念，給我們分享他們的愛和微笑，不停地戰斗，從不言敗。這其實就是我們想要研發更多、更好藥物的巨大動力。”蘇嶺說，他之所以這個案例引發探討，這正契合了本屆DIA的主題——“恪守臨床價值導向、引領藥物研發新趨勢”。而以患者為中心的理念、真實世界數據應用與監管挑戰就像原始的發散點，既代表了臨床價值的核心，又昭示了研發的一大趨勢。

　　以生存質量為中心的探索

　　以患者為中心、堅持臨床價值導向，是新藥研發的中心理念。但如何切實地實踐這一理念是非常值得深思和討論的話題。

　　“以患者為中心這樣一個前沿的理念能夠被帶到DIA的平臺上，確實是很好的事情。”基石醫藥首席執行官江寧軍說。在有著多年行醫經驗的他看來，以患者為中心的關鍵在于是否了解患者的感受和看法，是否有對于患者生存質量的關注，并將這一要素納入到藥物的設計中。他以治療前列腺癌的阿比特龍為例，這個藥物在臨床試驗階段，設定的臨床終點并不僅僅是腫瘤藥物開發中常用的存活率，還包括是否能夠解決患者的疼痛癥狀。這就意味著，未來的方向、下一步的發展應該是把改善患者的癥狀作為臨床的終點和企業藥物力圖解決的目標。

　　上海胸科醫院肺癌中心主任陸舜則進一步表示，存活率是一類指標，生存質量常常是一類軟指標，關鍵是怎樣將這樣的軟指標轉化成硬性指標。比如，某個抗癌藥物在開發的過程中，創造性使用一個指標——減少放療毒性，通過這個指標，該藥物也通過客觀的審評并最終獲批。

　　如果說這是企業在藥物開發、臨床設計過程中將患者的真實需求包容進來的嘗試。監管部門在認可理念之外，卻提出了真實的挑戰。

　　美國FDA藥品評價和研究中心戰略規劃辦公室主任Theresa Mullin表示，以患者為中心的藥物開發不僅是廣為認可的理念，而且已經被寫入了FDA的法案要求。FDA在這一方面已經開展了一些工作，比如定性地進行一些調研，展開一系列的討論，以此為切入點將開發一系列的指南。

　　減輕癥狀、提高生活質量、降低疾病負擔，對于患者而言當然最有意義。而對于監管部門而言，如何把患者的角度整合進來，要做的不只是聽故事，而是收集定性的信息幫助監管部門進行強有力的思考。因為審評講究循證決策，跟系統的開發也息息相關，所以從這個角度來說，需要有非常好的方法論確保數據，衡量數據的可靠性。

　　國家食藥監總局藥審中心化藥臨床一部部長楊志敏認為，藥物開發整個過程中患者自我的感受確實非常重要，但是對監管部門評價來說，挑戰也確實很多。比如說腫瘤，OS和PFS這樣的指標，非常明確、數據穩健、可以量化，所以很好評價。而對患者主觀感受進行評價，需要建立一些工具，還需要保證工具本身的可靠性，能夠檢出患者的差異性。這樣一套工具一旦產生，會大大推動實現讓患者活的更長、更好的終極目標。

　　在這一理念的落實中，還有一個重要的問題：怎樣讓患者獲得臨床試驗的信息，并且更好參與到臨床試驗中。

　　中國的現實是，無論醫生還是患者，對于整個臨床試驗的認知程度并不一樣。長期在一線接觸患者的陸舜對此深有感觸：“民眾對此的認知有些還停留在‘小白鼠’的階段，有些地方醫生也沒有臨床醫生的概念。所以，我覺得教育層面應該分成兩部分，一部分是對患者的教育，一部分是醫生教育。比如可以通過協會、PI、廠家做這方面的工作，對臨床試驗進行宣傳，強調患者從中的獲益，從而消除‘犧牲品’的概念。”

　　患者組織的代表、中國罕見病發展中心國際事務部總監楊佩蓉表達的則是一種期待，希望能夠有更好的途徑和方式，讓中國的患者了解臨床試驗的信息，對接相應的醫生。

　　真實世界數據監管挑戰

　　2016年12月25日，美國頒布《21世紀治愈法案》，法案中提出探索利用“真實世界數據”作為藥品審批的證據，結合傳統臨床試驗進行擴大適應癥的批準。真實世界數據這樣的概念可以說是觸到業界的G點，業內人士對這樣的概念感到興奮之余，不可避免地有一些困惑，如何了解藥物研發的真實數據、監管的決策，成為此次討論的重點和焦點。

　　Theresa Mullin首先介紹了美國FDA對此的考慮。FDA對于這些信息的搜集是基于其研究的主要的目的，可能是患者的登記，也可能是不同類型的觀察性研究。如何應用這方面的數據也非常關鍵，必須保證數據完整、信息的可靠性、一致性。

　　楊志敏表示，推動大規模的Ⅲ期臨床研究目的是希望更加接近于真實世界，但是臨床試驗還是會限制很多條件，更加聚焦在主要領域，很多有著真實需要的患者沒有被納入試驗。等到藥物批準之后，這些患者也會成為藥物的使用者，這是提倡真實世界數據的原因。真實世界數據和臨床試驗數據相比，差別不在于科學性，而是獲得的數據的環境可能不同。

　　“通過什么樣的方式，使我們更好、更準確、更充分獲得這樣的真實世界數據，是CFDA下一步的思考方向。實際上，我們的變革，大家往往看到的都是審評加快等，實際上背后要有科學的基礎推動這種變革。保證患者用藥的有效安全是每個監管部門的使命，不能為了快而犧牲患者的獲益，所以我們一定會向FDA追求科學的精神去做。”楊志敏說。

　　對于這類真實世界數據的應用，Theresa Mullin看到的最大機會，是對于已經上市的藥物，特別是腫瘤藥物，可以這類數據為基礎擴大藥物的適應證。

　　陸舜對于在中國啟動這樣的研究抱持非常積極的態度。據他介紹，埃克替尼最初獲批的是二線治療，在針對某類人群的一線治療的適應證擴展中，就是通過一個EAP項目，而不是隨機對照研究獲得了足以讓其通過審批的數據。實際上，他認為在中國做真實數據研究，有后發優勢，美國類似的藥物上市后，中國有機會用真實數據完成注冊。

　　真實世界數據未來究竟會發揮什么樣的作用，能否應用到首次人體試驗的藥物中，可能在未來幾年內依然很難有定論，也正因此，這將會激發業內不斷討論，不斷促進業內對這以理念的完善。