DNA的去甲基化由基因內部的片段及與其結合的因子所調控。有兩種假說可以解釋DNA去甲基化的分子機制。
一種假說與DNA半保留復制聯系在一起,為被動去甲基化。如果甲基化的DNA經半保留復制后不被甲基化,其DNA則處于半甲基化狀態,半甲基化的DNA如再次發生DNA半保留復制,而DNA甲基化活性仍被抑制,則有50%細胞處于半甲基化狀態。
第二種假說與半保留復制無關,為主動過程。