DNA損傷修復相關疾病取得新突破

　　華沙破損綜合征（Warsaw breakage syndrome，WABS）是一種可導致多種畸形的遺傳疾病，患者伴隨輕度到重度智力障礙，從出生開始身體發育受阻，導致身材矮小和小頭畸形。患者具有獨特的面部特征，包括額頭小、短鼻子、小下巴、人中平坦以及臉頰突出，其他常見特征包括內耳神經損傷引起的“感官神經性耳聾”和心臟畸形。

　　很長時間以來，科學家們知道編碼DDX11的基因突變與WABS有關，最近，東京都立大學和意大利分子腫瘤研究所（FIRC）的研究人員鑒定出了DDX11解旋酶的未知新功能，這篇發表在《PNAS》的文章顯示，DDX11在DNA修復中起重要作用，并且作為范可尼貧血（Fanconi Anemia，FA）通路的備份對另一種生命衰弱狀態有關。

　　在細胞生物學功能中，DNA起核心作用，但是由于自發和環境因素它們經常到損害。未能成功修復的損傷可能導致惡性腫瘤或癌癥。了解DNA的修復極其重要，2015年的諾貝爾化學獎授予了Tomas Lindahl, Paul Modrich和Aziz Sancar三位科學家以表彰他們從分子水平揭示了細胞修復損傷DNA以及保護遺傳信息的機制。

　　已知人類基因組12號染色體上的DDX11基因和其編碼的DDX11解旋酶突變是WABS的發病原因，但是DDX11的作用機制尚不清楚。意大利FIRC的Dana Branzei博士和東京都立大學Kouji Hirota教授領導的課題組開始合作尋找DDX11的功能，他們開始在鳥類細胞中研究DDX11，隨后又注意到了WABS患者與FA患者細胞的相似性。

　　研究人員發現，DDX11與9-1-1檢查點復合蛋白合作對DNA修復起關鍵作用，正如其名，9-1-1的功能是檢查DNA鏈復制后的完整性。FA通路可以改善鏈間交聯（interstrand crosslinks，ICLs），ICLs是一種導致細胞死亡和發育障礙的嚴重有害損傷。

　　這一發現解釋了暴露于ICLs下WABS和FA細胞之間的明顯相似性，換句話說WABS亦可歸類為FA樣紊亂。

　　研究人員還發現，DDX11參與健康免疫系統功能和適應性的免疫球蛋白可變基因多樣化。由于免疫球蛋白可變基因多樣化是哺乳動物細胞中最常見的內源性損傷（底物位點誘導的），提示DDX11和9-1-1可以促進底物位點性DNA損傷耐受。這一發現潛在地解釋了在發育過程中，DDX11與9-1-1的重要作用和它們的相似性。

　　除了闡明WABS的基礎機制，這項研究還促進了我們對基因組穩定性背后的生物學機制以及疾病的細胞水平理解，結果對包括癌癥、DNA修復缺陷相關發育障礙等多種疾病具有深遠的醫學意義。