EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是淋巴瘤的重要致病因子，與彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的臨床轉歸密切相關。環狀RNA(CircRNAs)在淋巴瘤的發展過程中起著重要作用。然而，CircRNA在與EBV相關的DLBCL進展中的潛在機制仍然很大程度上是未知的。
本研究發現，CircEAF2是一種在EBV+DLBCL中顯著下調的新的CircRNA，與EBV感染呈負相關，提示患者有良好的臨床預后。體外和體內研究進一步表明，CircEAF2通過誘導淋巴瘤細胞凋亡和增敏淋巴瘤細胞對表阿霉素的敏感性來抑制EBV+DLBCL的進展。最近，一些研究表明CircRNAs在腫瘤對化療的敏感性中起作用。CIRC-LARP4基因下調與骨肉瘤生存期延長有關，這是因為它能夠通過海綿miR-424提高腫瘤細胞對阿霉素的敏感性。
在乳腺癌中也有類似的觀察結果，其中CircKDM4C通過調節miR-548p/PBLD軸抑制腫瘤進展并增強阿霉素的化療敏感性。表阿霉素是治療DLBCL的主要蒽環類細胞毒藥。EBV+DLBCL在接受標準蒽環類藥物化療后往往反應差且存活率低。
在這里，我們證明了在DLBCL中，CircEAF2過表達與患者良好的預后和對蒽環類免疫化療的良好反應有關。從功能上講，CircEAF2過表達在體外和體內都能增強EBV陽性淋巴瘤細胞對表阿霉素的敏感性。
EBV編碼的miRNAs在EBV相關的腫瘤發生中起關鍵作用，并作為致癌驅動因子，調節宿主mRNAs參與轉錄調節、細胞凋亡和細胞周期控制。據我們所知，這是第一個探索circRNA和之間潛在相互作用的研究DLBCL中ebv編碼的miRNA。事實上，我們篩選了致癌miRNAs，并證實circEAF2能夠與ebv編碼的miR-BART19-3p結合。
MiR-BART19-3p通過靶向腫瘤抑制因子APC，促進EBV感染的腫瘤細胞增殖和抑制凋亡，參與Wnt信號通路的激活。Apc可通過減少β-catenin在細胞核內的積聚而下調wnt信號通路，從而抑制多種癌癥類型的腫瘤生長和化療耐藥。
在EB病毒陽性的B淋巴瘤細胞中，CircEAF2特異性靶向miR-BART19-3p，上調APC，抑制下游的β-catenin，提示病毒miRNA介導的EBV+DLBCL進展機制。在EBV相關性鼻咽癌中，CircRPMS1通過海綿吞噬多個miRNAs介導腫瘤發生。我們的結果不僅闡明了CircEAF2在EBV+DLBCL進展中的抑制作用，而且闡明了CircEAF2與miR-BART19-3p之間的相互作用，為EBV+DLBCL的治療提供了潛在的治療靶點。
以往的研究表明，CircRNA的形成受rna剪接調控蛋白的調控，如eif4a3和adar1。在本研究中，我們發現在EBV+DLBCL患者中，eccEAF2低表達組的RNA剪接相關基因顯著豐富。其中，UPF1、RBM15B和DHX38被預測與Pre-mRNA EAF2的內含子互補元件結合。
UPF1是一種無義介導的rna衰變因子，在宿主細胞對ebv感染的反應中起著至關重要的作用。RBM15B最初被確定為EBV mRNA輸出因子的結合伙伴，介導RNA N6-甲基腺苷甲基化(M6A)并調節RNA選擇性剪接。
示意圖模型顯示了EAF2/miR-BART19-3p/apc/β-catenin在EB病毒+DLBCL中的調控網絡
機制分析表明，CircEAF2特異性靶向EB病毒編碼的miRBART19-3p，上調APC，抑制下游β-catenin的表達，并逆轉EBV+DLBCL的進程。了解CircEAF2在EBV+DLBCL發展過程中的確切作用，可能會增加我們對EBV淋巴腫大的認識，并為開發新的治療EBV相關淋巴系統惡性腫瘤的策略提供臨床依據。