G蛋白偶聯受體動態激活機制研究獲進展

近日，中國科學院精密測量科學與技術創新研究院科研人員在G蛋白偶聯受體動態激活機制研究方面取得進展。該研究集成全原子分子動力學模擬和核磁共振技術，解析了毒蕈堿型乙酰膽堿受體從非激活態向完全激活態轉變的動態過程，揭示了芳香環動力學在G蛋白偶聯受體激活過程中的核心作用。

G蛋白偶聯受體是人體最大的膜蛋白受體家族。近年來，冷凍電鏡等結構生物學技術解析了大量G蛋白偶聯受體結構。但是，G蛋白偶聯受體通過動態構象變化實現信號傳遞，特別是各類激動劑調控受體構象的動態變化以及不同配體效能差異的分子機制等問題尚不清楚。

該研究采用分子動力學模擬技術，對毒蕈堿型乙酰膽堿受體在激動劑/反向激動劑結合、納米抗體結合、G蛋白結合等不同功能狀態進行研究。通過累計超過100微秒的模擬數據，研究捕捉到受體激活過程中的兩個關鍵中間態，即配體結合口袋在激動劑結合后發生收縮以及芳香環的動態變化和傳導引發TM6螺旋部分打開。研究發現，W400^6.48和F396^6.44兩個關鍵芳香族氨基酸的動態行為構成信號轉導的“分子開關”：W400與激動劑結合時通過側鏈旋轉形成穩定的堆積作用，而F396增強的動力學漲落則促進中間態向激活態轉變。同時，毒蕈堿型乙酰膽堿受體在結合不同配體時的動態行為，解釋了液體核磁共振實驗中譜峰的化學位移變化。

該研究揭示了受體構象變化的時序/動態過程，突破了傳統“兩態模型（非激活/激活）”的理論框架，發現了毒蕈堿型乙酰膽堿受體激活存在多步驟動態路徑的重要特征。同時，研究發現不同配體的結合以動態變化的形式編碼儲存在芳香環的運動中。這一成果為基于動力學的靶向藥物設計提供了新視角。

相關研究成果以Visualizing agonist-induced M2 receptor activation regulated by aromatic ring dynamics為題，發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。研究工作得到中國科學院戰略性先導科技專項和中國科學院青年創新促進會會員項目等的支持。

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