GV971化學結構什么樣？為什么能治療老年癡呆

　　備受矚目的原創新藥GV-971，到底憑借什么“功夫”對抗阿爾茨海默氏病（AD）？

　　9月6日，中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組聯合上海綠谷制藥研究院等科研團隊在學術期刊《細胞研究》上發表研究論文，揭示了GV-971的作用機理，對發現AD治療新方案具有重大的意義。

　　2018年7月，中國本土研制的抗AD原創新藥GV-971臨床3期成功揭盲，在國內外引起了強烈反響。

　　而此次發表的題為《寡聚糖鈉鹽治療重塑腸道微生物群，抑制腸道細菌氨基酸型神經炎癥，抑制阿爾茨海默病的進展》的研究論文揭示了AD全新的發病機制以及GV-971的作用機理——在AD發病過程中，腸道菌群紊亂可誘發腦內神經炎癥，導致AD患者認知障礙。中國原創國際首個寡糖類抗AD藥物GV-971能通過調節腸道菌群發揮其治療AD的作用。

GV-971化學結構式

　　據專家介紹，這一研究不僅證實了領域內對于腸道菌群紊亂與AD關聯性研究的假說，而且首次提供了AD腸道菌群失調誘導大腦神經炎癥的具體分子機制。研究團隊發現腸道菌群失調導致包括苯丙氨酸、異亮氨酸等必需氨基酸在內的代謝產物產生異常，這些異常氨基酸釋放到外周血液，可促進Th1細胞等外周免疫細胞的分化和增殖，進而增加外周促炎型Th1等免疫細胞向大腦中的侵潤，誘發大腦神經炎癥，導致AD認知功能障礙。

　　進一步研究發現，中國原創寡糖類抗AD藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產生，降低外周與中樞炎癥，減少腦內Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。

　　同時，耿美玉團隊前期還發現GV-971能直接透過血腦屏障，通過多位點、多片段、多狀態地捕獲Aβ，抑制Aβ纖絲的形成，并使已形成的纖絲解聚為無毒單體。

　　美國華盛頓大學圣路易斯醫學院Hope Center神經系統疾病中心的科學主任戴維德?M?霍爾茨曼說， “（這一研究）睿智地在Aβ淀粉樣蛋白轉基因小鼠模型中證明了腸道菌群失衡可促進外周免疫細胞向大腦的侵潤，進而增強小膠質細胞的活化，引起認知功能障礙和Aβ蛋白沉積。”他認為，GV-971作用機制的闡述毫無疑問為深度理解靶向腸道菌群作為治療AD新策略提供了重要的概念支持，為抗AD復雜疾病的藥物研發提供全新干預方法。

　　“根據GV-971研發中發現的AD發病機制，老年人經常食用海帶和酸奶，有助于預防AD的發生。”耿美玉說，他們還將進一步深入研究，拓展GV-971的適應癥，比如帕金森病、抑郁、睡眠障礙、自身免疫性疾病等。

　　自1997年起，耿美玉開始從事GV-971的研究，她帶領團隊與生物醫藥企業緊密合作，不僅完成了新藥上市前的所有研發，還揭示了AD全新的發病機制。項目得到中國科學院A類戰略性先導科技專項“個性化藥物——基于疾病分子分型的普惠新藥研發”和國家科技重大專項“重大新藥創制”資助。

　　“傳統主流的藥物設計針對單一靶點，很難找到阻止AD發生發展的藥物。”耿美玉告訴《中國科學報》，糖鏈是生命三大物質之一，由于糖類的化學結構最難研究，因此糖是一個長期被忽視的靶點，糖藥物領域也如同一位沉睡的巨人亟待被喚醒。

　　未來，該藥研發團隊將在此基礎上發展出包括AD在內的復雜疾病治療新模式，為在國際上發起糖藥物研究大科學計劃做準備。她表示，目前我國在糖類藥物研發的關鍵技術體系和研發模式上已經走到了世界前列，具備了在國際上發起“糖藥物糖科學”國際大科學計劃的能力，若能持之以恒，必可走出一條中國創新藥物的原創道路。